6月16日，Blueprint Medicines 宣布FDA已批準其Ayvakit（avapritinib）用于治療晚期系統性肥大細胞增多癥（SM）成人患者，包括：侵襲性SM（ASM）、伴有相關(guān)血液腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細胞白血病（MCL）等亞型。
系統性肥大細胞增多癥（SM）是一種罕見(jiàn)的克隆增生性血液腫瘤，95%病例由KIT D816V突變引起。不受控制的肥大細胞增殖和活化可能會(huì )導致危及生命的并發(fā)癥。晚期系統性肥大細胞增多癥（AdvSM）包括侵襲性肥大細胞增多癥（ASM）、伴有相關(guān)血液腫瘤的肥大細胞增多癥（SM-AHN）和肥大細胞白血病（MCL），罹患上述晚期SM的患者經(jīng)治療后預后仍舊較差，ASM的中位總生存期（OS）約為3.5年，SM-AHN的中位OS約為2年，MCL的中位OS不到6個(gè)月。在此之前，FDA于2017年批準Midostaurin（米哚妥林）治療晚期SM。該藥是一種口服多靶酪氨酸激酶抑制劑，可抑制多種激酶，包括原癌基因c-Kit（KIT）、血小板衍生生長(cháng)因子（PDGFR）-α/-β、蛋白激酶C（ PKC）、脾相關(guān)酪氨酸激酶（SYK）、細胞Src激酶（SRC）和血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）-1/2。
Ayvakit（avapritinib,阿伐替尼）是Blueprint Medicines開(kāi)發(fā)的一款強效、高選擇性KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑，可通過(guò)直接與導致突變KIT和PDGFRA信號傳導的活性激酶構象結合，進(jìn)而起到腫瘤抑制作用。與已批準的多激酶抑制劑相比，avapritinib對KIT和PDGFRA的選擇性明顯高于其他激酶。臨床前研究表明，avapritinib能以亞納摩爾效力強效抑制KIT D816V，并具有最小的脫靶活性。目前，該藥已在國內外被批準用于治療胃腸道間質(zhì)瘤，具體獲批時(shí)間和適應癥如下：
2020年1月 在美國被批準用于治療攜帶血小板衍生生長(cháng)因子受體α（PDGFRA基因18號外顯子突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉移性GIST成人患者。
2020年9月 在歐洲被批準用于治療PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）不可切除或轉移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者，商品名為Ayvakyt。
2021年3月 在國內被批準用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可手術(shù)切除或轉移性GIST成人患者，以及四線(xiàn)不可手術(shù)切除或轉移性GIST成人患者，以及四線(xiàn)不可手術(shù)切除或轉移性GIST成人患者，商品名為泰吉華。
Ayvakit是FDA批準的首 個(gè)GIST精準療法，也是唯一一個(gè)對PDGFRA基因18號外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。不過(guò)Ayvakit在美國四線(xiàn)治療成人GIST的新藥申請慘遭FDA拒批。
在SM領(lǐng)域，Ayvakit曾被FDA授予治療SM的突破性藥物資格。此次獲批使Ayvakit成為首 個(gè)針對KIT D816V突變的SM精準療法，而其獲批治療SM的基于I期研究EXPLORER和II期研究PATHFINDER的數據。這2項研究中，85例患者根據改良的IWG-MRT-ECNM標準（IWG標準）進(jìn)行療效評估，注冊終點(diǎn)是基于中心審查的總緩解率（ORR）和緩解持續時(shí)間（DOR）。2020年9月，Blueprint宣布公布這兩項研究取得陽(yáng)性頂線(xiàn)結果。
EXPLORER研究，截止2020年5月27日，53例患者可評估緩解，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為27.3個(gè)月，ORR為76%，36%的患者實(shí)現CR/CRh。中位DOR為38.3個(gè)月。中位OS不可估計。
PHTHFINDER研究預先指定的一項中期分析顯示：32例患者可評估緩解，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為10.4個(gè)月，ORR為75%，19%的患者實(shí)現CR/CRh。此外，隨著(zhù)時(shí)間的推移，緩解在繼續加深，其速度與EXPLORER試驗一致。該研究的頂線(xiàn)結果基于一項預先計劃的分析，旨在評估Ayvakit與之前報道的根據IWG標準確定的多激酶抑制劑midostaurin的ORR（28%）的優(yōu)越性，中期分析達到了主要終點(diǎn)。
200mg QD劑量組的匯總療效分析中，有44例患者可進(jìn)行療效評估，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為10.4個(gè)月，該組中ORR為68%，18%的患者實(shí)現CR/CRh。
安全性方面，研究中未出現新的安全性信號，Ayvakit總體耐受性良好，大多數不良事件（AE）報告為1級或2級。
Avapritinib由Blueprint Medicines開(kāi)發(fā)，2018年基石藥業(yè)和Blueprint Medicines達成獨家合作及授權許可協(xié)議，獲得該藥和另外兩款藥物BLU-554和BLU-667在中國大陸及中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣地區的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化權益。BLU-667（Pralsetinib，普拉替尼）是一款口服強效、高選擇性靶向致癌性RET變異（包括可預見(jiàn)的耐藥突變）的藥物，已于2021年3月被NMPA批準用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的轉染重排（RET）融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，成為國內獲批的首 款RET抑制劑。BLU-554（Fisogatinib）BLU-554是一種可口服的，強效高選擇性成纖維細胞生長(cháng)因子受體-4抑制劑，目前處于II期臨床，適應癥為肝細胞癌。
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