近日，榮昌生物1類(lèi)新藥「注射用緯迪西妥單抗」的上市申請（相關(guān)受理號為CXSS2000044）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，預計不日將正式獲批，成為繼泰它西普之后榮昌生物獲批的第二款新藥。
緯迪西妥單抗（研發(fā)代號：RC48，商品名：愛(ài)地希）是榮昌生物自主研發(fā)的一款抗體偶聯(lián)（ADC）藥物，由人源化HER2抗體和毒素載荷一甲基澳瑞他汀E(MMAE)通過(guò)可被組織蛋白酶剪切的連接子彼此偶連而成，具有優(yōu)化的藥物-抗體比率。2020年8月，緯迪西妥單抗治療復發(fā)/轉移后至少接受過(guò)2個(gè)系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部癌）的上市申請獲CDE受理，成為國內報產(chǎn)的首 款國產(chǎn)ADC藥物。
緯迪西妥單抗治療胃癌的上市申請是基于其在HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性胃癌患者中開(kāi)展的單臂、開(kāi)放、多中心關(guān)鍵性II臨床試驗數據。該研究共入組127例既往接受過(guò)2線(xiàn)或2線(xiàn)以上系統化療的HER2過(guò)表達（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者。
ASCO2020會(huì )議上公布的研究結果顯示：以獨立療效評價(jià)委員會(huì )（IRC）評效的主要療效指標客觀(guān)緩解率（ORR）為24.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.1個(gè)月，中位總生存期（OS）為7.5個(gè)月。安全性方面，RC48常見(jiàn)不良事件包括白細胞計數降低、脫發(fā)、中性粒細胞計數降低等，以輕中度為主，臨床上基本可控。
我國是全球胃癌發(fā)病率最高的國家，發(fā)病人數約占全球患者人數的50%，然而國際上對晚期胃癌的治療卻缺乏有效的治療方法。上述研究數據顯示維迪西妥單抗對HER2陽(yáng)性，包括HER2低表達（IHC 2+/FISH-）局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）具有突出療效，有望填補HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）三線(xiàn)及三線(xiàn)后治療巨大且急迫的醫學(xué)需求。
除了治療胃癌，緯迪西妥單抗還被開(kāi)發(fā)用于治療HER2表達尿路上皮癌、乳腺癌、膽道癌和非小細胞肺癌等。其中維迪西妥單抗針對尿路上皮癌（UC）的適應癥曾先后被FDA和CDE授予突破性療法認定，據公司招股書(shū)預計今年上半年將遞交治療UC的上市申請。此外緯迪西妥單抗還被FDA授予針對胃癌適應癥的快速通道資格。
值得一提的是，在近日正在舉辦的2021ASCO大會(huì )上，緯迪西妥單抗（RC48）多項臨床研究最新數據以壁報討論、壁報等形式亮相。
? RC48用于HER2過(guò)表達局部進(jìn)展或轉移性尿路上皮癌的單臂多中心Ⅱ期臨床研究。【壁報展示】
該研究在既往多線(xiàn)化療失敗后的HER2過(guò)表達局部進(jìn)展或轉移性UC患者中展開(kāi)，2018年12月至2020年9月共入組64例患者，其中既往接受過(guò)二線(xiàn)及以上治療的患者為85.9%
截至2021年3月，獨立影像學(xué)評估的客觀(guān)有效率達到50%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.1個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.2個(gè)月。最常報告的TRAEs是AST升高（46.9%）、白細胞計數減少（45.3%）、中性粒細胞計數減少（42.2%）和感覺(jué)減退（42.2%）等；最常報告的≥3級TRAEs是中性粒細胞計數減少（10.9%）、感覺(jué)減退（7.8%）和GGT升高（7.8%）。
? RC48聯(lián)合特瑞普利單抗治療局部晚期或轉移性UC的Ib /II期研究。【壁報展示】
該研究是一項特瑞普利單抗聯(lián)合RC48用于既往至少一線(xiàn)治療失敗或不能耐受/不愿意接受順鉑化療轉移性尿路上皮癌的劑量遞增與擴展臨床研究，主要研究終點(diǎn)為聯(lián)合治療的安全性。截至2021年4月28日，共有19例患者完成至少一次治療給藥，17例患者完成了至少一次療效評估。
結果顯示ORR達到94.1%（16/17），其中3例獲得完全緩解，13例獲得部分緩解；在19名接受過(guò)研究治療的患者中，最常報告的TRAEs為厭食癥（79.0%），疲勞（68.4%），ALT / AST升高（57.9%）和周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病（57.9%）。
? RC48治療HER2陽(yáng)性、HER2低表達的晚期或轉移性乳腺癌患者的Ⅰ期研究和1b期研究的匯總分析。【壁報討論】
在數據截止時(shí)（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被納入研究并接受RC48-ADC治療。70例患者（59.3%）為HER2陽(yáng)性，48例患者（40.7%）為HER2低表達。基線(xiàn)時(shí)，77例患者（65.3%）存在肝轉移，47例患者（39.8%）既往已接受了至少3線(xiàn)化療。
結果顯示：在HER2陽(yáng)性亞組中，1.5、2.0和2.5mg/kg劑量組患者確證的ORR分別為22.2% 、42.9% 和40.0%，中位PFS分別為4.0個(gè)月 、5.7個(gè)月 和6.3個(gè)月。在HER2低表達亞組中，確證的ORR和中位PFS為39.6%和5.7個(gè)月，其中IHC 2+/FISH-患者確證的ORR和中位PFS分別為42.9%和6.6個(gè)月，IHC 1+患者確證的ORR和中位PFS分別為30.8%和5.5個(gè)月。
安全性方面：研究中最常報告的不良反應包括AST升高（64.4%）、ALT升高（59.3%）、感覺(jué)減退（58.5%）、白細胞計數降低（48.3%）、中性粒細胞計數降低（47.5%），大部分為1～2級。而最常報告（發(fā)生率≥10%）的≥3級不良反應包括中性粒細胞計數降低（16.9%）、γ-谷氨酰轉移酶升高（12.7%）和乏力（11.9%）。
這些數據表明：RC48在HER2陽(yáng)性和HER2低表達晚期乳腺癌中表現出一致的療效，沒(méi)有發(fā)現新的安全性風(fēng)險。與其他劑量組比較，2.0mg/kg Q2W給藥對乳腺癌目標人群顯示出最 佳的獲益風(fēng)險比。
說(shuō)到ADC，目前全球已經(jīng)批準12款ADC藥物，詳見(jiàn)下表。可以看出從2019年開(kāi)始全球ADC藥物進(jìn)入爆發(fā)期，連續兩年批準三款。據全球知名市場(chǎng)調研公司Research & Markets報告，未來(lái)10年ADC市場(chǎng)將經(jīng)歷飛速發(fā)展，預計將有7-10個(gè)ADC新藥上市，2024年ADC市場(chǎng)將達到100億美元。
然而，我國目前僅批準兩款ADC藥物，即武田的維布妥昔單抗（2020/05）和羅氏的恩美曲妥珠單抗（2020/01）。從作用靶點(diǎn)看，維迪西妥單抗與恩美曲妥珠單抗相同，不過(guò)恩美曲妥珠單抗獲批是適應癥是：?jiǎn)嗡幱糜诮邮茏仙纪轭?lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。未來(lái)維布妥昔單抗一旦獲批上市，沒(méi)有同類(lèi)競品，市場(chǎng)潛力不可小覷。
此外，除了緯迪西妥單抗，目前國內還有兩款ADC藥物已經(jīng)報產(chǎn)（詳見(jiàn)下表）。而且，我國藥企也紛紛布局ADC藥物市場(chǎng)，如恒瑞醫藥、齊魯制藥、科倫藥業(yè)、百奧泰等，其中恒瑞醫藥有3款ADC藥物處于臨床一期，1款已經(jīng)申報臨床。除了自主研發(fā)，我國藥業(yè)也陸續引進(jìn)ADC藥物或與其他企業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)，如領(lǐng)路藥業(yè)從ADC Therapeutics引進(jìn)CD19靶向的 ADC藥物loncastuximab tesirine以及其他三款ADC候選產(chǎn)品、齊魯制藥從韓國生物技術(shù)公司Peptron引進(jìn)一款針對MUC1的ADC候選產(chǎn)品PAb001-ADC，華東醫藥全資子公司中美華東入股諾靈生物布局 ADC 領(lǐng)域等。
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