5月26日，據CDE官網(wǎng)勁方藥業(yè)1類(lèi)新藥GFH925片的臨床試驗申請獲受理。據悉GFH925的作用靶點(diǎn)是KRAS G12C，擬被開(kāi)發(fā)用于治療NSCLC等實(shí)體瘤，目前國內外還沒(méi)有該靶點(diǎn)靶向藥物獲批上市。
RAS是人類(lèi)腫瘤中最 先被鑒定出來(lái)的致癌基因，也是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一。RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS，這些基因編碼的蛋白是GTPases，在調控細胞增殖和存活的通路中起到分子開(kāi)關(guān)的作用。基于目前的COSMIC數據顯示，KRAS是三者中最常見(jiàn)的突變基因（22%），其次是NRAS（8%），最后是HRAS（3%）。
KRAS基因突變主要集中在第12，13和61號密碼子位置，其中第12號密碼子位置的突變占到80%以上，包括G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 和G12V。
KRAS G12C突變占所有KRAS突變的12%，在不同癌種中的發(fā)生率不同，其中在NSCLC中大約占13%，在結直腸癌中大約占3%-5%，在其他實(shí)體瘤中大約占1%-2%。而且，KRAS G12C突變在亞洲和非亞洲人群中的發(fā)生率也不同。
目前，全球還沒(méi)有KRAS G12C靶向藥物獲批，但已有多款藥物處于臨床試驗階段。其中安進(jìn)的sotorasib(AMG 510)進(jìn)展最快，已于去年12月先后在美國和歐洲遞交上市申請，適應癥為先前已接受過(guò)至少一種系統療法、經(jīng)FDA批準的檢測方法證實(shí)存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉移性NSCLC，其中在美國還被FDA授予優(yōu)先審查資格，PDUFA日期為2021年8月16日。
在研KRAS G12C抑制劑 （不完全統計）
sotorasib是成功靶向KRAS并進(jìn)入人體臨床開(kāi)發(fā)的首 個(gè)小分子KRASG12C抑制劑，通過(guò)將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結合狀態(tài)來(lái)特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。其上市申請基于的二期研究CodeBreaK 100數據顯示，在先前接受過(guò)化療和/或PD-1/PD-L1免疫療法治療病情進(jìn)展的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中，sotorasib顯示出持久的抗腫瘤活性和積極的益處風(fēng)險特征：確認的客觀(guān)緩解率（ORR）為37.1%、疾病控制率（DCR）為80.6%、中位緩解持續時(shí)間（DOR）為10個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個(gè)月。目前，安進(jìn)正在進(jìn)行一項最廣泛的臨床項目CodeBreaK，在全球4大洲探索10種藥物組合。
Adagrasib（MRTX849）由Mirati Therapeutics公司研發(fā)，通過(guò)與處于失活狀態(tài)的KRAS G12C突變體的不可逆結合，將它們“鎖死”在失活構象，從而抑制KRAS介導的信號通路，目前處于三期臨床研究階段。2019年7月，Mirati Therapeutics公司與諾華達成一項臨床合作，評估MRTX849與TNO155（一款SHP2抑制劑）組合療法治療攜帶KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者。2020年12月，Mirati Therapeutics公司在第32屆2020 EORTC-NCI-AACR（國際分子靶標與癌癥治療學(xué)研討會(huì )）上公布了兩項該藥治療非小細胞肺癌（NSCLC）以及結直腸癌（CRC）臨床試驗數據。其中Adagrasib單藥治療KRAS G12C突變的NSCLC患者的臨床試驗數據顯示：可評估的51名患者的客觀(guān)反應率（ORR）達到45%（23/51），51%的患者疾病穩定（SD），疾病控制率（DCR）高達96％，中位腫瘤縮小程度為30%，其中，70%的患者腫瘤縮小程度超過(guò)40%。
LY3537982是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的新一代KRAS G12C抑制劑，在今年4月召開(kāi)的AACR年會(huì )上公布的臨床前研究數據顯示：LY3537982的靶點(diǎn)結合率大于90%，遠高于A(yíng)MG510的45-70%，MRTX849的60%。而且該藥在KRAS-G12C突變的H358肺癌細胞系中，展現了較高的靶標抑制活性，IC50（半抑制濃度。誘導癌細胞凋亡的能力越強，數值越低）為3.35 nM，而AMG510和MRTX849的IC50分別為47.9 nM和89.9 nM。而禮來(lái)的首 個(gè)KRAS G12C抑制劑LY3499446于2019年開(kāi)啟臨床研究，但后因安全性問(wèn)題而終止。
ARS-3248是Araxes 公司（wellspring公司的子公司）在A(yíng)RS-1620基礎上研發(fā)的新一代KRAS G12C抑制劑，2019年7月Wellspring 和 Janssen 合作將 該藥帶到臨床試驗的階段。Araxes 公司（wellspring公司的子公司）是最早涉足KRAS新突變位點(diǎn)的公司之一，其中ARS-853雖表現出較好的細胞活性，但藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)較差，不適于進(jìn)行動(dòng)物體內模型的藥效評估。而ARS-1620對KRAS G12C具有高效性和選擇性，可實(shí)現快速和持續的體內靶標占據以誘導腫瘤消退。
BPI-421286是貝達藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一種新型強效、高選擇性的共價(jià)不可逆KRAS G12C口服小分子抑制劑，擬用于攜帶KRAS G12C特異性致癌基因突變的不可切除、局部晚期或轉移性實(shí)體瘤患者的治療，今年4月份在國內獲批臨床。
D-1553是益方生物自主研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑，用于治療帶有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌、結直腸癌等癌癥，目前已經(jīng)在美國、澳大利亞、中國等國家及地區啟動(dòng)了國際多中心I/II期臨床試驗。臨床前研究顯示：D-1553具有優(yōu)異的選擇性和腫瘤抑制效果，與同類(lèi)在研藥物相比，生物利用度較高，血漿蛋白結合率低。
JAB-21822是加科思藥業(yè)自主研發(fā)的小分子KRAS G12C抑制劑，在內部頭對頭的研究中，與同類(lèi)相比具有更強的口服生物利用度和系統藥物暴露，擁有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和耐受性。今年5月份，該藥在美國獲批臨床。
GH35是勤浩醫藥在中國遞交的首 個(gè)臨床試驗申請的藥物。臨床前研究顯示：GH35具有高選擇性、良好的代謝及安全性。今年4月份，GH35的臨床試驗申請獲CDE受理。
RAS基因自1982年被發(fā)現，從最初認為的不可成藥，到現在首 個(gè)藥物報產(chǎn)、多款藥物進(jìn)入臨床階段，科學(xué)家和企業(yè)付出了太多不為人知的努力，期待首 款KRAS G12C抑制劑可以早日獲批上市。
不過(guò)，目前臨床研究中KRAS G12C抑制劑的獲得性耐藥已經(jīng)出現。在2021 AACR年會(huì )上，Dana-Farber癌癥研究所報告臨床試驗中患者在使用Adagasib治療后疾病出現進(jìn)展，而研究人員發(fā)現多種靶點(diǎn)上的KRAS改變和靶點(diǎn)外旁路機制導致患者出現獲得性耐藥。未來(lái)，KRAS G12C抑制劑的發(fā)展還有很長(cháng)的路要走，科學(xué)家們還將繼續為之不懈奮斗。
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