近日，Nature雜志發(fā)布了2020臨床試驗失敗案例TOP10， 其中羅氏抗PD-L1療法阿替利珠單抗（Tecentriq）聯(lián)合化療（紫杉醇）一線治療轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的3期IMpassion131臨床研究赫然在列。俗話說失敗是成功之母，今天筆者試探性的分析一下impassion131研究失敗的原因，希望給相關從業(yè)人員一點啟發(fā)。
說到impassion131，就不得不提IMpassion130研究。IMpassion130研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、III期試驗，納入902例組織學確診為轉移性或者不可切除的TNBC，有組織標本可進行PD-L1表達檢測（SP142檢測），入組患者按1:1隨機分配接受阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇或安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇。
主要終點為研究者評估的無進展生存期（PFS）和OS，包括意向性治療（ITT）人群和PD-L1≥1%的患者亞組。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和安全性。
IMpassion130研究的最終OS結果證明，對于PD-L1陽性的晚期三陰乳腺癌患者，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇作為一線療法相比安慰劑+白蛋白紫杉醇可使OS延長7.5個月，死亡風險降低33%，不良事件相似可控，具有良好的風險獲益比。
基于此研究，F(xiàn)DA批準一線阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇用于治療不能切除的局部晚期或轉移性PD-L1陽性TNBC。這是第一個在乳腺癌方面獲得FDA批準的免疫治療方案。
繼IMpassion130研究后，羅氏繼續(xù)開展了新的方案研究，將白蛋白紫杉醇換成了紫杉醇，聯(lián)合阿替利珠單抗進行晚期三陰乳癌的一線治療。
IMpassion131是一項全球性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，共納入651例先前未接受過化療且無法手術的局部晚期或轉移性TNBC患者。按照2:1的比例隨機分為兩組，實驗組予以阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療，對照組予以安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療。PD-L1表達依舊采用SP142進行檢測（IC≥1%）。
研究結果顯示，在PD-L1陽性人群中，與紫杉醇+安慰劑組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇的療法并沒有顯著降低患者癌癥進展和死亡的風險。此外，無論是在PD-L1陽性人群還是在總人群中，中期OS結果都更支持紫杉醇和安慰劑的組合，而非紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗。
鑒于IMpassion131研究未能獲得預期結果，F(xiàn)DA沒有批準阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇在乳腺癌患者中的使用。2020年9月， FDA向衛(wèi)生保健專業(yè)人員、腫瘤學臨床研究者和病人發(fā)出警示，認為阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案不適用于治療TNBC患者。FDA稱，后續(xù)將會回顧審查IMpassion131的結果，并繼續(xù)通報有關IMpassion131結果的最新消息以及任何可能的處方變化信息。
可以看出，IMpassion130與IMpassion131研究的主要差別，就是把阿替利珠單抗的聯(lián)合伴侶從白蛋白紫杉醇換成了紫杉醇。這兩種藥物有何區(qū)別？
首先從抗癌原理上講，這兩種紫杉醇是沒有區(qū)別的，都是發(fā)揮紫杉醇微管蛋白抑制作用的抗癌藥物。癌細胞會不斷分裂增殖，而微管蛋白在有絲分裂中起到很重要的作用，抑制住它，癌細胞就會被卡在分裂過程中，從而被消滅掉。
普通的紫杉醇具有高度親脂性，不溶于水，因而紫杉醇注射液須加入聚氧乙基代蓖麻油及無水乙醇助溶。聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的過敏反應，也可加重紫杉醇的外周神經(jīng)**，因此在臨床使用紫杉醇前，患者需要接受抗過敏的藥物預處理。
白蛋白結合型紫杉醇，就是為了解決普通紫杉醇的副作用，被開發(fā)出來的一種新劑型：將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動技術制成納米微粒，一個白蛋白分子與 7 個紫杉醇分子結合。白蛋白結合型紫杉醇在臨床使用上無須加入助溶劑聚氧乙基代蓖麻油，也即無需接受抗過敏的藥物預處理。
IMpassion131研究失敗帶來的思考：
1. 跟免疫治療聯(lián)合的化療藥物不一樣，從而可能導致協(xié)同效果不同。
2. 激素的使用可能影響免疫治療效果。
在IMpassion131研究中，需要對紫杉醇做預處理，一般用紫杉醇化療前 12 h 和 6 h 分別口服地塞米松片 10 mg，化療前 30 min 肌注苯海拉明 40 mg，靜注西米替丁 400 mg，以減少過敏反應。其中地塞米松作為一種糖皮質激素具有免疫抑制的作用，可能對阿替利珠單抗的療效產生影響。
3. 以PD-L1 IC+（腫瘤浸潤免疫細胞陽性）來遴選優(yōu)勢人群是否合適，有沒有更好的生物學指標來遴選需要進一步探索。
IMpassion130研究中采用SP142檢測PD-L1表達，顯示乳腺癌人群中PD-L1陽性是免疫治療的一個優(yōu)勢人群，但其他的檢測方法和生物標志物的預測作用仍不明確，是否能夠適用于PD-1單抗或者其他的PD-L1單抗還是一個未知數(shù)。
以上就是基于免疫治療的作用機制推測出來的失敗原因，并未得到臨床試驗的證實?？傊?，IMpassion131研究失敗，這其中的原因復雜而又多樣，新藥臨床試驗任何細節(jié)都不容忽視。三陰性乳腺癌免疫治療的探究才剛剛開始，有很多問題需要解決，需要更多的臨床研究給出答案。
參考來源：
1. https://www.fiercebiotech.com/special-report/2020-s-top- 10-clinical-trial-flops；
2. Schmid P, Rugo HS, Adams S; Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. IMpassion130 Investigators. Lancet Oncol. 2020 ；
3. https://www.oncnursingnews.com/web-exclusives/atezolizumab-plus-paclitaxel-in-breast-cancer-fda-issues-safety-efficacy-alert.
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