"你有沒(méi)有撒謊？"

       "如果沒(méi)撒謊，喝下去還能活著(zhù)。如果你撒謊，喝下去必死無(wú)疑。"審判人對嫌疑犯說(shuō)道。這一幕不是最新高科技時(shí)代的畫(huà)面，恰恰相反，他發(fā)生在19世紀的尼日利亞。盡管聽(tīng)上去荒謬無(wú)比，但正確率非常不錯。

       一、神之審判

       1846年，英國軍醫第一次記錄了這一奇特的做法。民間團體在執行審判定罪時(shí)，會(huì )使用一種毒扁豆的水提取液來(lái)配合神靈的懲罰。如果喝下去死亡，則有罪；如果喝下去發(fā)生了嘔吐，則無(wú)罪。這樣的操作和中國古代故事里關(guān)燈摸鍋底灰識別小偷的原理十分相似。但不同之處在于中國的依賴(lài)于**壓力，而尼日利亞的則真正使用了一種藥物成分，那就是毒扁豆堿。

       無(wú)罪的人面對神靈的選擇，自然有恃無(wú)恐，把毒扁豆堿溶液一飲而盡，然后激發(fā)出腸胃反應造成嘔吐，降低了吸收，不會(huì )導致死亡。而有罪的人大概率會(huì )在飲用的過(guò)程中心驚膽戰，刻意降低吞咽速度來(lái)感受所謂神的存在，但不幸的是細水長(cháng)流式的下咽，毒扁豆堿不能引發(fā)嘔吐會(huì )被吸收，從而死亡。利用嘔吐來(lái)降低口服毒素的吸收，是常用的治療方法。而這種審判方法，被稱(chēng)為"劈豆瓣"，也正是這種使用方式讓毒扁豆有了一個(gè)曖昧的名字"老卡拉巴的考驗豆"。

       在那個(gè)沒(méi)有相關(guān)信息外泄，**只掌握在很少人手中的時(shí)代，指天罵地并不是最好的自證清白方式。

       怎么辦？很多人選擇主動(dòng)吞下毒扁豆。而上文中"劈豆瓣"的"劈"可能來(lái)自于毒扁豆的致死劑量，半粒。兩人把毒扁豆一劈為二，各自吞下，讓時(shí)間和生死來(lái)宣誓清白。

       這算是一種有史以來(lái)，為數不多利用給藥速度改變藥效的案例。目前已知的藥物里，萬(wàn)古霉素也是給藥速度影響藥效，過(guò)快的滴定速度會(huì )引發(fā)"紅人綜合征"，出現面部、頸軀干紅斑性充血, 瘙癢等、低血壓等副作用，所以每次靜滴應在 60 分鐘以上。兩性霉素B也是種不良反應和滴速相關(guān)的藥物，同樣不能過(guò)快。

       當然尼日利亞那個(gè)時(shí)期也盛行用決斗博心上人歡心的策略，但和西方斗劍的方法不同，他們用的是毒扁豆。把毒扁豆一刀下去分兩半，各自吃掉，一直吃下去，直到一個(gè)掛掉。不過(guò)這種方式不值得提倡，因為結果會(huì )是雙雙斃命，然后姑娘便宜了第三人。這種致命性，也曾經(jīng)有人想用來(lái)作為處決死刑犯，理由是似乎能實(shí)現無(wú)痛死亡。不過(guò)，沒(méi)人真正記錄過(guò)死亡前的感受。

       當時(shí)的國王特別看好這種能影響人性的豆子，甚至大肆破壞野外的，只留下一部分區域種植。重兵把守這些東西，只是為了用來(lái)審判犯人。

       二、以身試藥

       英國軍醫的這一奇特記錄引起了藥學(xué)教授克利斯蒂森的注意，于是找到了一個(gè)傳教士幫忙，從尼日利亞走私來(lái)一些毒扁豆(當時(shí)特別防范毒扁豆的外流）。經(jīng)過(guò)種植收獲足夠的試驗劑量后，在動(dòng)物身上做了試驗，證實(shí)毒扁豆能降低心跳引起死亡。要說(shuō)這位教授也是位奇人，竟然在自己身上做了藥物試驗，目的就是為了記載中毒的感受。教授感受到的臨床效果是心跳減慢，不過(guò)幸運的是他活了下來(lái)，然后依此寫(xiě)了論文，審稿人員估計也懵逼了。這試驗沒(méi)法證偽啊！總不能審稿前也自己吃下去吧，于是稿子順利發(fā)布。

       當然，他不是唯一一個(gè)拿自己做實(shí)驗的人，1892年佩滕科弗喝了帶霍亂的肉湯；

       1900年詹姆斯.卡羅爾和同伴讓黃熱病蚊子叮咬自己；

       1921年埃文.奧尼爾.凱恩給自己切除闌尾；

       1933年艾倫.布萊爾故意讓黑寡婦咬他，這里的黑寡婦不是復聯(lián)那個(gè)，而是一種蜘蛛；

       1984年羅賓.沃倫和同伴喝下了含有幽門(mén)螺桿菌的肉湯；

       2020年某新冠企業(yè)董事長(cháng)也給自己打了**。

       慶幸的是上面的都活了下來(lái)，1924年亞歷山大.波格丹諾給自己輸了血，因此感染瘧疾死亡。中國最知名的一位科學(xué)家，大概率也是死于試藥，后來(lái)人們稱(chēng)他為"神農"。

       最為關(guān)鍵的是克利斯蒂森這種不要命的態(tài)度下，大家都明白他的插圖和數據都是準確的，肯定不存在誤用插圖的事情。誤用和造假的界限往往存在于一念之間，比如你是院士，那么大概率就是誤用；我是新人，大概率就是造假。

       俗話(huà)說(shuō)得好，有了功勞要封妻蔭子，教授的學(xué)生弗雷澤后面以毒扁豆的藥理作用做課題，然后博士論文答辯獲得了金獎。碰上這樣不要命也要給學(xué)生帶分的導師，誰(shuí)都更加珍惜機會(huì )。1863年，弗雷澤從豆子里分離出一種粉末，命名為"依色林"，又過(guò)了一年，化學(xué)家制備出高純度的結晶，正式命名為"毒扁豆堿"。

       三、繼往開(kāi)來(lái)

       自此，毒扁豆堿開(kāi)始做臨床試驗。發(fā)現這藥能縮瞳孔，當時(shí)已經(jīng)有了阿托品藥物，阿托品能擴大瞳孔，而毒扁豆堿能收縮瞳孔。

       阿托品最開(kāi)始來(lái)自于顛茄根提取，九百多年前古代西班牙的女士就已經(jīng)用顛茄根煮水滴眼睛，這樣就能實(shí)現最早日的美瞳效果，瞳孔放大而顯得漂亮，讓如意郎君看到美麗的大眼睛。

       阿托品不光擴瞳，還是一種殺人越貨的毒 藥，中世紀以來(lái)就有用于謀殺的應用。毒扁豆堿的問(wèn)世，聯(lián)合阿托品，鄭重其事的給醫學(xué)生藥學(xué)生增加了一道題目，"擴瞳藥是什么？縮瞳藥是什么？"

       但毒扁豆堿并非只用來(lái)用來(lái)縮瞳，早在1934年，就有了治療重癥肌無(wú)力的案例。如今毒扁豆堿類(lèi)型藥有了更優(yōu)的產(chǎn)品，新斯的明。

       新斯的明有何用？

       有一種病是罕見(jiàn)、慢性神經(jīng)系統自身免疫性疾病。患者輕則抬不起眼皮、眼球轉動(dòng)不靈活、四肢無(wú)力、吞咽困難，重則呼吸困難，危及生命。而新斯的明就能改善這種癥狀，甚至可以說(shuō)很多病人服藥情況下能像高血壓等慢性病一樣，與疾病和諧相處。但國內新斯的明生產(chǎn)企業(yè)不多，曾經(jīng)在2016年、2017年發(fā)生過(guò)兩次大斷貨。

       斷貨導致患者到處托人尋購，到手的價(jià)格比以往要高出很多。這也是罕見(jiàn)病藥物的尷尬之處，市場(chǎng)需求量不大，但對患者而言根本沒(méi)有其他替代藥物。

       四、罕見(jiàn)病之痛

       不僅僅是新斯的明，

       2018年，治療耐藥結核病的氯法齊明軟膠囊斷貨；

       2020年6月，治療肝豆狀核變性的二巰丙磺鈉注射液斷貨；

       2020年10月，治療卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎的復方磺胺甲噁唑注射液在一些城市難以買(mǎi)到

       ……

       斷貨的原因可能是搬遷；可能是企業(yè)受到臺風(fēng)影響；可能是上游原料藥斷供；也可能是利潤空間小，銷(xiāo)售商不愿做或者企業(yè)不想生產(chǎn)；甚至是需求量太小，企業(yè)無(wú)法量產(chǎn)。

       任何藥品的市場(chǎng)化，都依賴(lài)生產(chǎn)的規模化，而罕見(jiàn)病的定義就明確了終端用戶(hù)的數量有限。使得企業(yè)不光要面對"收益不穩"，還要面對"成本難降"。而醫保投入的政策對罕見(jiàn)病同樣有著(zhù)"到賬尷尬"，國內企業(yè)對此不敢上手。不僅如此，國外已上市的罕見(jiàn)病用藥，在國內也上市的也數量有限。根據2019年罕見(jiàn)病數據，武田在美國已上市罕見(jiàn)病藥品數量為18，這18種里在中國境內已上市的只有一種。國內還有很多罕見(jiàn)病面臨著(zhù)"國外有藥，國內無(wú)藥"的窘境，尤其是一些依賴(lài)進(jìn)口血液制品的病種。

       還有一些藥品在國內已經(jīng)上市，卻因為注冊時(shí)沒(méi)有注冊罕見(jiàn)病相關(guān)適應癥，使得要么不敢用，要么超適應癥用藥。以多系統萎縮為例，用的屈昔多巴就是超適應癥用藥。為了活命，"老藥新用"、"試驗性療法"、"超適應癥用藥"都是臨床醫生和機構不得不自己尋求的新渠道。其中的風(fēng)險，對于患者、醫生和醫療機構都不可回避。

       一旦發(fā)生醫療事故，醫療機構就陷入僵局。而且為了防止濫用"超適應癥用藥"，這種"特權"要由經(jīng)驗豐富的頂級專(zhuān)家把握，這其實(shí)也使得最終能用藥的患者數量有限。

       當然，近期國務(wù)院常務(wù)會(huì )議上，在藥品、耗材集采討論中，李克強總理提出"研究對治療罕見(jiàn)病的孤兒藥采購做出特殊安排"，保障中國2000萬(wàn)罕見(jiàn)病患者的用藥需求。

       但又談何容易？動(dòng)用全體參保人員的資金，讓極少數罕見(jiàn)病患者受益，其他的病種怎么辦？

       國家談判？難，談過(guò)也破滅了。諾西那生鈉注射液就是一個(gè)很明顯的例子，盡管企業(yè)會(huì )通過(guò)贈藥方式來(lái)減免一些費用，但畢竟贈藥不會(huì )面對所有患者，更多的患者是無(wú)法享受的。

       發(fā)明新藥品，一方面是治療的外在剛需，一方面也是企業(yè)謀生的內在根源。保障雙方的切身利益同等重要，這就需要政府資源的投入。否則不需要毒扁豆的介入來(lái)辨別謊言，實(shí)話(huà)實(shí)說(shuō)也能實(shí)現企業(yè)和患者的紛爭。

       從利用心理壓力來(lái)辨別嫌疑犯謊言，到正經(jīng)八百的治病救人，度過(guò)了漫長(cháng)的時(shí)間線(xiàn)。但個(gè)人的救治靠科學(xué)，群體的救助還是要依賴(lài)國家的政策。