近日，禮來(lái)CDK4/6抑制劑Abemaciclib片（即阿貝西利片）的上市申請（相關(guān)受理號為JXHS1900144/145/146）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，這意味著(zhù)國內第二款CDK4/6抑制劑即將獲批。值得一提的是，齊魯制藥前幾日取得國內首款CDK4/6抑制劑哌柏西利的首仿資格。
CDK4/6，即細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6，是細胞周期的關(guān)鍵調節因子，通過(guò)與cyclin D形成復合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而能夠觸發(fā)細胞周期從DNA合成前期（G1期）進(jìn)入到 DNA 復制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關(guān)鍵下游靶標。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復細胞周期控制，就能阻斷癌細胞增殖，也就抑制了乳腺癌的生長(cháng)。
自2015年輝瑞的哌柏西利在美國獲批后，目前全球已經(jīng)批準3款CDK4/6抑制劑，即輝瑞的Palbociclib（哌柏西利，Ibrance）、諾華的Ribociclib（Kisqali）和禮來(lái)的Abemaciclib（阿貝西利，Verzenio），其中Kisqali于2017年3月被FDA批準，Verzenio于2017年9月被FDA批準。
CDK4/6抑制劑作為近年來(lái)冉冉升起的抗癌"神藥"，正在迅速改變HR+/ HER2-晚期乳腺癌的治療格局，有效地克服或延遲內分泌抵抗的出現，為晚期患者爭取更多的生存時(shí)間。而且，在《2020CSCO乳腺癌診療指南》中，CDK4/6抑制劑的推薦級別由Ⅱ級提升至Ⅰ級。
在我國，目前僅輝瑞的哌柏西利膠囊于2018年7月被NMPA批準聯(lián)合芳香化酶抑制劑用作絕經(jīng)后HR+/ HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的初始內分泌治療，商品名為愛(ài)博新。近日，輝瑞還在國內遞交了哌柏西利片的上市申請。
據insight數據庫，哌柏西利膠囊在國內共批準3個(gè)規格（75mg/粒、100mg/粒和125mg/粒），其中一盒(21粒）75mg哌柏西利膠囊的最新中標價(jià)為20155元，一盒(21粒）100mg哌柏西利膠囊的最低中標價(jià)為25120.47元，而一盒(21粒）125mg哌柏西利膠囊的最低中標價(jià)為25120.47元29799.96元。按說(shuō)明書(shū)【28天為一個(gè)周期，一天一次，一次125mg（推薦劑量），連服21天，停7天】，愛(ài)博新的月治療費用至少得2萬(wàn)元，就這還不帶芳香化酶抑制劑和其他治療藥物和檢查的費用，遠遠超出國民的承受能力。
據悉，哌柏西利的專(zhuān)利到2023年才到期，目前輝瑞正在與印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利進(jìn)行專(zhuān)利侵權訴訟。在國內，齊魯制藥已于近日取得哌柏西利膠囊的生產(chǎn)批件。而且今年4月份，齊魯制藥的哌柏西利還獲得了美國FDA臨時(shí)性批準，但由于專(zhuān)利問(wèn)題，還無(wú)法上市銷(xiāo)售。此外，先聲藥業(yè)也已遞交了哌柏西利膠囊的4類(lèi)仿制藥上市申請。
此次，禮來(lái)Abemaciclib（阿貝西利）在國內的上市申請進(jìn)入行政審批階段，若正式獲批，將進(jìn)一步加劇國內CDK4/6抑制劑市場(chǎng)的競爭。據阿貝西利上市申請納入優(yōu)先審評的理由，推測其即將獲批的適應癥為：聯(lián)合氟維司群二線(xiàn)治療接受過(guò)內分泌療法后疾病進(jìn)展的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌，和聯(lián)合芳香酶抑制劑作為ER+/HER2-絕經(jīng)后女性晚期或轉移性乳腺癌的初始內分泌療法。
從適應癥上看，愛(ài)博新和阿貝西利的適應癥有重合，但是誰(shuí)療效更好，因未做頭對頭研究，尚無(wú)法判斷。不過(guò)愛(ài)博新聯(lián)合來(lái)曲唑一線(xiàn)治療絕經(jīng)后女性/男性乳腺癌PALOMA-2研究的ORR為55.3%，mPFS為24.8個(gè)月；而阿貝西利聯(lián)合非甾體芳香化酶抑制劑一線(xiàn)治療女性乳腺癌MONARCH 3研究的ORR為62.5%，mPFS為28.2個(gè)月。未來(lái)，這兩款CDK4/6抑制劑勢必展開(kāi)激烈競爭。
此外，值得一提的是，阿貝西利對早期乳腺癌患者也有益。monarchE研究中期分析結果顯示：與單獨使用標準輔助內分泌治療相比，阿貝西利聯(lián)合標準輔助內分泌治療顯著(zhù)改善HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的無(wú)浸潤性疾病生存期 （IDFS），顯著(zhù)降低疾病復發(fā)或死亡風(fēng)險。這一結果使阿貝西利成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)在高風(fēng)險HR+/HER2-早期乳腺癌患者中證明改善無(wú)浸潤性疾病生存期 （IDFS）的CDK4/6抑制劑。若未來(lái)獲批早期乳腺癌患者，阿貝西利將更具市場(chǎng)競爭力。
目前，全球獲批的三款CDK抑制劑，哌柏西利憑著(zhù)先發(fā)優(yōu)勢表現亮眼，2019年全球銷(xiāo)售額達49.61億美元。禮來(lái)的阿貝西利雖然上市最晚，但是卻在上市第三年反超諾華的Kisqali。在國內，目前輝瑞的哌柏西利一家獨大，隨著(zhù)新CDK4/6抑制劑的獲批問(wèn)世，哌柏西利的市場(chǎng)份額無(wú)疑將被分割。
除了被獲批治療乳腺癌，CDK抑制劑還被開(kāi)發(fā)用于治療其他癌種。鑒于CDK4/6抑制劑的巨大市場(chǎng)潛力，目前國內多家企業(yè)紛紛布局該市場(chǎng)。除了諾華的Kisqali，恒瑞醫藥的SHR6390也處于III期臨床階段，而其他國產(chǎn)CDK4/6抑制劑多處于I期臨床階段。
除了自主研發(fā)，我國企業(yè)也斥巨資從外企引進(jìn)。今年6月，嘉和生物與G1 Therapeutics達成一項4600萬(wàn)美元的獨家許可協(xié)議，獲得后者CDK4/6抑制劑lerociclib在亞太地區（日本除外）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。8月，先聲藥業(yè)又與G1 Therapeutics公司簽署一項金額高達1.7億美元的獨家許可協(xié)議，獲得后者旗下一款CDK4/6抑制劑Trilaciclib在大中華地區所有適應癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。
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