結直腸癌是我國常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。目前晚期腸癌進(jìn)入了在基因狀態(tài)和原發(fā)部位（左右半）指導下的精準一、二線(xiàn)治療時(shí)代，免疫治療的應用也在近幾年來(lái)開(kāi)啟了另一條征程。下面我們一起看下轉移性腸癌的免疫治療進(jìn)展。
KEYNOTE-177研究：帕博利珠單抗敲開(kāi)腸癌一線(xiàn)免疫治療的大門(mén)
研究共納入307例MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者，ECOG PS 0~1分。一線(xiàn)治療隨機接受帕博利珠單抗（200 mg Q3w，最多2年）或研究者選擇的化療（mFOLFOX6或FOLFIRI Q2w±貝伐珠單抗或西妥昔單抗）。療效結果顯示，帕博利珠單抗組中位PFS為16.5個(gè)月，顯著(zhù)優(yōu)于標準化療組的8.2個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低40%（HR 0.60，95%CI 0.45-0.80，p=0.0002）。帕博利珠單抗組12個(gè)月和24個(gè)月PFS率為55.3％和48.3％，而化療組為37.3％和18.6％。確認的ORR兩組分別為43.8％和33.1％；帕博利珠單抗組未達到中位（范圍）緩解持續時(shí)間（2.3+至41.4+），而化療組為10.6 個(gè)月（2.8至37.5+）。
CHECKMATE-142研究：雙免疫治療使腸癌再獲突破
CheckMate 142研究是一項多中心、開(kāi)放、非隨機、多個(gè)隊列的Ⅱ期研究，旨在評估納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab治療MSI-H和非MSI-H型mCRC的療效和安全性。
2018年的ESMO大會(huì )，研究者首次公布了CheckMate 142研究雙免疫聯(lián)合方案的一線(xiàn)治療數據，中位隨訪(fǎng)13.8個(gè)月時(shí)（截止至2018年7月），納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab一線(xiàn)治療的ORR為60%，完全緩解（CR）率為7%，DCR 84%。
2020年ASCO大會(huì )上，研究者更新了CheckMate 142研究中雙免疫聯(lián)合方案一線(xiàn)治療MSI-H/dMMR型患者的療效和安全性結果，數據截止至2019年10月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為29.0個(gè)月。
主要研究終點(diǎn)分析顯示，2020 ASCO大會(huì )報道的數據較2018 ESMO大會(huì )更好，其中研究者評估的ORR從60%提高到69%，CR率從7%提高到13%。患者的中位緩解持續時(shí)間尚未達到。84%患者的腫瘤負荷較基線(xiàn)時(shí)降低，表明隨著(zhù)時(shí)間的推移，有更多患者從雙免疫治療中獲益，且大多數患者顯示深度緩解。
至2019年10月數據截止時(shí)，74%治療有響應的患者仍在持續獲益，其中71%的患者療效持續時(shí)間≥12個(gè)月，再次驗證了免疫治療一旦有效則獲益持久的特點(diǎn)。
目前，總體人群的中位PFS和OS均尚未達到。24個(gè)月的PFS和OS率分別為74%和79%。
REGONIVO研究：瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗，ORR達33%
該研究為I期隊列遞增和隊列擴展研究，結直腸癌組患者使用瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療，客觀(guān)緩解率高達36%（除1例外，均為MSS型），即針對MSS型腸癌患者，ORR為33%，mPFS為7.9個(gè)月，mOS未達到，PFS達1年以上的比例41.8%，OS達1年以上的比例為68.0%。受試患者多數（80%）接受過(guò)3線(xiàn)以上治療，三線(xiàn)標準治療的瑞戈非尼或呋喹替尼治療有效率均不足10%，而納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼能出現如此好的治療效果令人欣喜。
REGOTORI研究：瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗值得推薦
REGOTORI研究是一項Ib/II期臨床研究，目的是在氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的系統化療失敗或無(wú)法耐受的pMMR/MSS/ MSS-L轉移性結直腸癌患者中，評估瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療的安全性、耐受性和初步療效。
REGOTORI研究包括兩個(gè)階段，第一階段是劑量爬坡，第二階段是劑量擴展。在劑量爬坡期間，確定最大耐受劑量（MTD）為主要目標，瑞戈非尼給藥為80 mg、120 mg或160 mg[po, qd (d1 - d21)，q4w]，分別聯(lián)合特瑞普利單抗(3 mg/kg, iv, d1和d15, q4w)治療。研究采用mTPI設計，靶**概率為30%。在劑量擴展階段，主要終點(diǎn)是推薦劑量（RP2D）的ORR，次要終點(diǎn)則包括安全性、PFS、OS、DOR和DCR。
截至2020年7月12日，可評估患者的結果顯示，ORR為15.2% (5/33)，DCR為36.4%(13/33)。其中不伴肝轉移的結直腸癌患者較伴有肝轉移的結直腸癌患者具有更高的ORR（30% vs 8.7%）。在39例患者中，中位PFS為2.6個(gè)月，中位OS為15.5個(gè)月，中位DOR達9.6個(gè)月。
REGOTORI研究結果證實(shí)，80 mg的瑞戈非尼聯(lián)合3 mg/kg的特瑞普利單抗，在未選擇的難治性pMMR/MSS結直腸癌患者中具有可控的安全性和初步療效，且療效結果充滿(mǎn)期待：39例患者的OS達15.5月，充分顯示瑞戈非尼聯(lián)合特瑞普利單抗的生存獲益遠高于既往腸癌的標準三線(xiàn)治療方案；患者中位DOR達9.6個(gè)月，提示該方案抗腫瘤療效持久；在無(wú)肝轉移的后線(xiàn)MSS型結直腸癌患者ORR達30%，更是說(shuō)明該方案對這類(lèi)患者值得推薦的治療新選擇。
縱觀(guān)腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程，多年來(lái)，多個(gè)瘤種都如火如荼、進(jìn)展顯著(zhù)，然而在結直腸癌，一直困頓徘徊，直至微衛星高度不穩定（MSI-H）型結直腸癌被發(fā)現能夠從免疫治療中獲益，才算有所破冰。星星之火，可以燎原。我們相信未來(lái)腸癌免疫的困境會(huì )被打破，會(huì )有更多的研究去解決很多我們未知的東西，去打開(kāi)免疫治療的大門(mén)。
參考來(lái)源：
1. André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study. 2020 ASCO, abs LBA4.
2. Lenz HJ, van Cutsem E, Limon ML et al. Durable clinical benefit with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2018 ESMO, abs LBA18_PR.
3. Fukuoka et al. Journal of Clinical Oncology 2020 Jun 20;38(18):2053-2061
4. Le D T, Jennifer N U, Wang H, et al. Programmed death-1 blockade in mismatch repair deficient colorectal cancer[R]. ASCO 2016, abstract 103.
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