EGFR是肺癌最常見(jiàn)的突變類(lèi)型，但在這類(lèi)突變中，有一類(lèi)比較罕見(jiàn)的突變亞型-EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR-20ins），對于各類(lèi)EGFR-TKI藥物均不敏感，患者治療難度很大。
9月29日，國家藥監局CDE官網(wǎng)更新，將兩款肺癌進(jìn)口新藥擬納入突破性療法欄目，分別是來(lái)自武田制藥的TAK-788和楊森的JNJ-6372。這兩款藥物在EGFR難治突變20ins領(lǐng)域有著(zhù)巨大的治療潛力，此舉措將進(jìn)一步加快兩藥的國內獲批上市，助力EGFR肺癌治療新突破。一起來(lái)了解下這兩款藥物。
TAK788
Mobocertinib（TAK-788，曾用代號AP32788）是一款小分子EGFR/HER2抑制劑，日前美國FDA已授予突破性療法認定（BTD）藥物資格。
（來(lái)源：NMPA官網(wǎng)）
TAK788基于奧希替尼的骨架核心改進(jìn)，大大提高了對EGFR 20ins的活性。2020年AACR年會(huì )報道了1/2期臨床試驗的結果。28例可供評估的EGFR 20ins突變經(jīng)治NSCLC患者，客觀(guān)緩解率（ORR）為43%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月。
TAK788 160mg每天一次劑量組的多數不良反應為1~2級，常見(jiàn)的不良反應有腹瀉、惡心、皮疹、嘔吐、食欲下降等。在不同EGFR20ins亞組突變患者中，都可以觀(guān)察到療效。TAK788無(wú)疑成為20ins方面療效顯著(zhù)的"新星"。
目前，TAK788對比培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)一線(xiàn)治療EGFR 20ins突變復發(fā)性或晚期NSCLC患者的三期臨床試驗（NCT04129502）已經(jīng)開(kāi)展（美國4個(gè)臨床點(diǎn)，西班牙1個(gè)）。
JNJ-6372
（來(lái)源：NMPA官網(wǎng)）
Amivantamab（JNJ-61186372; JNJ-6372）是楊森制藥與丹麥Genmab公司合作研發(fā)的靶向EGFR和cMet的人源化雙特異性抗體。在剛剛結束的2020年歐洲腫瘤學(xué)會(huì )虛擬會(huì )議（EMSO2020）上，JNJ-6372和lazertinib（拉澤替尼）聯(lián)合治療帶來(lái)驚艷數據。
第一階段CHRYSALIS研究顯示，對初次治療的患者中位隨訪(fǎng)7個(gè)月，臨床獲益率（CBR）達到100％，包括20例部分緩解（PR）。
對奧西替尼耐藥、未經(jīng)化療的患者中位隨訪(fǎng)4個(gè)月時(shí)，客觀(guān)緩解率ORR達36％，其中包括1例（CR）和15例部分緩解（PR），其中1例PR待定。臨床獲益率（CBR）為60％。
JNJ-6372在原發(fā)性和獲得性EGFR耐藥性突變的患者中證明了其臨床活性。2020年3月10日，FDA為JNJ-6372授予了突破性療法稱(chēng)號，用于治療具有外顯子20插入突變，且鉑類(lèi)化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的EGFR陽(yáng)性轉移性NSCLC患者。
此次研究還顯示，在未經(jīng)治療的隊列中，中位治療持續時(shí)間為7個(gè)月，且無(wú)論EGFR基因型如何，所有患者均表現出深層反應。
這一研究為JNJ-6372治療EGFR 20ins突變患者的有效性又提供了有力證據。
其他針對EGFR20ins突變的靶向藥
1. Tarloxotinib：一種可以抑制EGFR/HER2/HER3的靶向藥物，在公布的RAIN-701研究中，治療EGFR20ins， ORR為0%（0/11）；疾病控制率為55%（6/11）；治療HER2突變，ORR為22%（2/9）；疾病控制率為67%（6/9）。療效有限。
2. 波奇替尼：納入29例患者，72％患者接受過(guò)EGFR-TKI治療，中位治療線(xiàn)數為1（0-6）。接受波奇替尼治療后， mPFS為5.6個(gè)月（CI95％3.6-7.1），mOS 9.5 個(gè)月（CI95％5.1 -NE）。ORR為27.6％（EGFR為19％，HER2為50％），DCR為69％。
3. 一種新型20ins保底新藥CLN-081：研究納入9例患者，中位治療線(xiàn)數為3（2-8），接受了CLN-081治療。結果顯示，在5個(gè)可評估的患者中，2個(gè)患者獲得PR（30 mg），有3個(gè)患者（30、45和65 mg）獲得SD。兩名PR患者（已確認1名，尚待確認1名）先前都接受過(guò)波齊替尼和TAK-788治療。3例SD患者中，有2例接受了波齊替尼或TAK-788治療，其中1例是一線(xiàn)治療。有2位患者（1 PR，1 SD）有腦部疾病史。所有可評估的患者仍在繼續接受治療。期待下一次數據報道！
EGFR20ins發(fā)生率占EGFR突變的4%-12%，是EGFR突變類(lèi)型中最為難治的突變亞型。相比于經(jīng)典常見(jiàn)突變19DEL/21L858R突變1年左右的PFS，其使用TKI靶向的PFS僅有2個(gè)月，1/2代TKI的有效率在個(gè)位數，療效極差。目前上市的EGFR靶向藥物中，奧希替尼對EGFR20ins尚有一定療效，但研究人數有限，仍需擴大探索，因此亟需針對EGFR20ins的臨床靶向藥物出現，TAK788和JNJ-6372以?xún)?yōu)異的臨床療效填充了此類(lèi)空白。
參考文獻：
1. https://www.onclive.com/view/egfr-met-bispecific-antibody-amivantamab-excels-in-advanced-egfr-mutant-nsclc.
2. Pasi A janne, Joel W neal, Ross Camidge, et al. Antitumor activity of TAK0788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.
3.NCCN Guidelines Version 3.2020 Non-Small Cell Lung Cancer.
4.Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15; abstr 9009).
5.http://www.chinadrugtrials.org.cn.
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