乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2是重要的抑癌基因，如果發(fā)生致病突變，容易引起乳腺癌等惡性腫瘤，尤其HER2陰性或三陰性等難治型乳腺癌。OlympiAD研究證實(shí)，奧拉帕利（多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制劑，中文商品名：利普卓）可以顯著(zhù)改善晚期乳腺癌BRCA突變患者的生存。臨床前研究還表明，奧拉帕利＋度伐利尤單抗（程序性死亡蛋白配體PD-L1抑制劑，中文商品名：英飛凡）可以進(jìn)一步提高抗腫瘤活性。
近日《柳葉刀-腫瘤學(xué)》公布了MEDIOLA I/II期研究結果，該研究使用奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗新組合治療胚系BRCA突變轉移性乳腺癌患者。與既往的標準治療方案不同，這種免疫+靶向的聯(lián)合使用不受到患者激素受體狀態(tài)和PD-L1表達影響，并且對"無(wú)藥可治"的三陰性乳腺癌患者可能也有一定療效，是一種新治療策略。
MEDIOLA研究是一項多中心、開(kāi)放標簽、I/II期的"籃式"研究，分為4個(gè)隊列：
①胚系BRCA突變陽(yáng)性的轉移性乳腺癌；
②胚系BRCA突變陽(yáng)性的轉移性卵巢癌；
③轉移性胃癌；
④復發(fā)性小細胞肺癌。
本次公布的是乳腺癌隊列的研究結果
該國際多中心非盲1～2期臨床研究于2016年6月14日～2017年5月2日從英國、美國、以色列、法國、瑞士、韓國18家醫療中心入組年齡≥18歲（韓國≥19歲）BRCA突變HER2陰性晚期乳腺癌惡化患者34例，其中三陰性乳腺癌18例（53%），既往化療失敗不超過(guò)2個(gè)方案。每天2次口服300毫克奧拉帕利連續4周，隨后每天2次口服奧拉帕利300毫克＋每4周靜脈注射度伐利尤單抗1.5克，直至疾病進(jìn)展。
主要終點(diǎn)為安全性、耐受性、12周疾病控制（完全緩解＋部分緩解＋疾病穩定）比例。
截至數據分析，共有30例患者可評估療效。結果顯示，主要療效終點(diǎn)--12周的疾病控制率（DCR）為80%，12周的客觀(guān)緩解率（ORR）達到63.3%，28周的DCR為50%，中位緩解持續時(shí)間（DoR）為9.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.2個(gè)月，中位總生存期（OS）為21.5個(gè)月。其中，初治患者的中位OS為20.5個(gè)月，既往接受過(guò)一線(xiàn)治療的患者中位OS為22.7個(gè)月，接受過(guò)二線(xiàn)治療患者的中位OS為16.9個(gè)月。
安全性：11例（32%）患者發(fā)生≥3級不良事件，發(fā)生比例最高的不良事件：貧血4例（12%）；中性粒細胞減少3例（9%）；胰 腺炎2例（6%）。3例（9%）患者由于不良事件中斷治療，4例（12%）患者發(fā)生6次嚴重不良事件，未見(jiàn)治療所致死亡。
從研究結果來(lái)看，奧拉帕利+度伐利尤單抗展現出可觀(guān)的治療效果，并且安全性可耐受，療效持續時(shí)間長(cháng)，生存時(shí)間也令人滿(mǎn)意。
奧拉帕利和度伐利尤單抗的聯(lián)合治療不僅僅在乳腺癌中有喜人的療效，在其他方面也有著(zhù)很高的療效，在去年的歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )上報道了MEDIOLA研究的卵巢癌隊列結果。
MEDIOLA研究的卵巢癌隊列中，研究者探討了奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗治療BRCA1/2胚系突變鉑類(lèi)敏感性（既往至少接受過(guò)一線(xiàn)含鉑化療）晚期卵巢癌的療效。
該研究納入了32例鉑類(lèi)敏感復發(fā)的III/IV期卵巢癌患者，既往必須至少接受過(guò)2種治療方案，有體系或胚系BRCA突變患者。其中22例為BRCA1突變，10例為BRCA2突變。入組的患者接受奧拉帕利300mg，bid，4周后序貫奧拉帕利300mg bid+durvalumab 1500mg IV q4w，直至病情進(jìn)展。
結果顯示，共32例患者可評估療效。28周的DCR為65.6%，ORR達到71.9%，其中還有7例達到了完全緩解（CR）。總人群的中位PFS為11.1個(gè)月，中位DOR（緩解持續時(shí)間）為10.2個(gè)月。截至24個(gè)月，仍有87%患者存活。二線(xiàn)治療患者的PFS及DOR未達到。
這種PARP抑制劑+PD-L1單抗的方案在乳腺癌和卵巢癌都展現了不錯的療效。
PARP抑制劑與免疫藥物的聯(lián)用機制
PARP抑制劑可阻斷DNA修復途徑，是機體細胞基因水平的DNA處于損傷反應和修復（DDR）的缺陷狀態(tài)，DDR缺陷的腫瘤大多攜帶更多基因突變，導致腫瘤突變負荷增加、腫瘤浸潤淋巴細胞增加，因而可能產(chǎn)生更多的新抗原，誘發(fā)更強的抗癌免疫反應，這就是PARP抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的理論基礎。
我們期待這款靶向+免疫組合能在今后帶來(lái)更多驚喜！
參考來(lái)源：
1.Olaparib and durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer (MEDIOLA): an open-label, multicentre, phase 1/2, basket study.Susan MDomchekMDa.
2.2019 ESMO.
3.Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors combined with immunotherapy have shown antitumour activity in preclinical studies. We aimed to assess the safety and activity of olaparib in combination with the PD-L1-inhibitor, durvalumab, in patients with germline BRCA1-mutated or BRCA2-mutated metastatic breast cancer.
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