近日，FDA批準第三款NMOSD（視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病）靶向抗體治療藥物，即羅氏的IL-6R抗體Satralizumab，而FDA批準的另外兩款NMOSD抗體藥物分別是Alexion是的C5抗體Soliris(Eculizumab)單抗和Viela Bio的CD19抗體Uplizna（inebilizumab-cdo）。
Satralizumab是羅氏和日本Chugai共同研發(fā)（開(kāi)發(fā)代碼：SA237）的一款靶向IL-6受體的人源化IgG2單克隆抗體，通過(guò)抑制IL-6信號通路，抑制NMOSD疾病過(guò)程（如抑制NMOSD特異性抗體AQP4-IgG的產(chǎn)生及中樞神經(jīng)系統內外的炎癥反應等），從而抑制疾病復發(fā)。
2020年6月，Satralizumab在日本獲批。此外，羅氏已在全球多達13個(gè)國家及地區遞交了Satralizumab的上市申請。
此次Satralizumab在美國獲批是基于兩項全球III期研究SAkuraStar和SAkuraSky 的結果，這兩項研究分別證實(shí)了satralizumab作為單藥療法以及聯(lián)合基線(xiàn)免疫抑制劑的療效和安全性。
? SAkuraStar研究入組90例年齡在18-74歲的男性和女性NMOSD患者，主要終點(diǎn)是在雙盲期由獨立審查委員會(huì )裁定的首次協(xié)議定義的復發(fā)時(shí)間，旨在評估satralizumab的療效和安全性。研究數據顯示：（1）在整個(gè)研究人群中，與安慰劑相比，satralizumab單藥治療將復發(fā)風(fēng)險降低了55%，在較大的亞組（約67%）--AQP4-Ig4抗體血清學(xué)陽(yáng)性患者中，satralizumab治療的效果更高，復發(fā)風(fēng)險顯著(zhù)降低74%。AQP4-IgG血清學(xué)陽(yáng)性的患者往往經(jīng)歷更嚴重的疾病進(jìn)程。（2）在satralizumab治療的整個(gè)人群中，76.1%在48周時(shí)無(wú)復發(fā)，72.1%在96周時(shí)無(wú)復發(fā)，而安慰劑組數據分別為61.9%和51.2%。來(lái)自AQP4-IgG血清陽(yáng)性亞組的數據顯示，satralizumab治療的患者在48周時(shí)無(wú)復發(fā)率為82.9%，96周時(shí)無(wú)復發(fā)率為76.5%，而安慰劑組數據分別為55.4%和41.1%。
? SAkuraSky研究入組了83例NMOSD患者，旨在評估satralizumab聯(lián)合至基線(xiàn)免疫抑制劑的療效和安全性。數據顯示：（1）與安慰劑+基線(xiàn)免疫抑制療法相比，satralizumab+基線(xiàn)免疫抑制療法使NMOSD患者（包括AQP4抗體陽(yáng)性患者和陰性患者）復發(fā)風(fēng)險顯著(zhù)降低了62%，達到了雙盲期發(fā)生首次協(xié)議定義的復發(fā)（PDR）時(shí)間的主要終點(diǎn)。第48周和第96周，satralizumab治療組的無(wú)復發(fā)患者比例分別為88.9%和77.6%，安慰劑組分別為66%和58.7%。（2）預先指定的亞組分析結果顯示：在A(yíng)QP4抗體陽(yáng)性亞組患者（n=55）中，與安慰劑相比，satralizumab使PDR風(fēng)險顯著(zhù)降低了79%；第48周和第96周，satralizumab治療組的無(wú)復發(fā)患者比例分別為91.5%和91.5%，安慰劑組分別為59.9%和53.3%。在A(yíng)QP4抗體陰性亞組患者（n=28）中，與安慰劑相比，satralizumab使PDR風(fēng)險降低了34%；第48周和第96周，satralizumab治療組的無(wú)復發(fā)患者比例分別為84.4%和56.3%，安慰劑組分別為75.5%和67.1%。
安全性方面，兩項研究中satralizumab治療組和安慰劑組發(fā)生嚴重不良事件的患者比例相似，且satralizumab治療組的感染率（包括嚴重感染）低于安慰劑組，其中SAkuraStar研究中最常見(jiàn)的不良反應是尿路感染和上呼吸道感染，SAkuraSky研究中最常見(jiàn)的不良反應是上呼吸道感染、鼻咽炎（普通感冒）和頭痛。
Satralizumab的獲批，將為美國NMOSD患者提供新的選擇，而且該藥使用方便，前一個(gè)月兩周皮下注射一次，之后四周給藥一次。
關(guān)于NMOSD及另外兩款抗體治療藥物
NMOSD是一種罕見(jiàn)的、終生的、致衰性的自身免疫性疾病，以視神經(jīng)和脊髓的炎性病變?yōu)樘卣鳌MOSD患者經(jīng)常經(jīng)歷復發(fā)性疾病過(guò)程，反復發(fā)作導致神經(jīng)損傷和殘疾逐步累積，癥狀包括視力障礙、運動(dòng)障礙和生活質(zhì)量下降。在某些嚴重情況下，NMOSD的攻擊會(huì )導致患者死亡。
NMOSD通常與致病性抗體（水通道蛋白-4[AQP4]-IgG）有關(guān)，AQP4-IgG靶向并損傷一種稱(chēng)為星形膠質(zhì)細胞的特定細胞類(lèi)型，導致視神經(jīng)、脊髓和大腦的炎癥損傷。通過(guò)診斷性生物標記物檢測，大多數NMOSD患者被鑒定為AQP4-IgG血清學(xué)陽(yáng)性，不過(guò)還有多達三分之一的NMOSD患者為AQP4-IgG血清學(xué)陰性，這種情況常被誤診為多發(fā)性硬化癥。
此前，全球僅有2種抗體藥物被批準治療NMOSD，即Alexion是的C5抗體Soliris(Eculizumab)單抗和Viela Bio的CD19抗體Uplizna（inebilizumab-cdo）。其中罕見(jiàn)病巨頭Alexion公司的首創(chuàng )補體抑制劑Soliris（eculizumab）于2019年6月被FDA批準用于治療AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD成人患者，2019年8月被EMA批準用于A(yíng)QP4抗體陽(yáng)性且伴有復發(fā)病程的NMOSD成人患者，成為美國和歐盟批準的首個(gè)NMOSD治療藥物。
除了治療NMOSD，Soliris此前還被批準用于治療PNH、aHUS、抗AchR抗體陽(yáng)性gMG。值得一提的是，該藥是全球最暢銷(xiāo)的孤兒藥之一，2019年銷(xiāo)售額高達39.46億美元，業(yè)界預測，NMOSD適應癥的獲批將為Soliris新增約7億美元的銷(xiāo)售額。不過(guò)Soliris有腦膜炎球菌感染風(fēng)險的黑框警告。
而Uplizna（inebilizumab-cdon）于2020年6月被FDA批準用于治療AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD成人患者。通過(guò)結合CD19抗原，該藥能夠迅速將這些細胞從血循環(huán)中清除，從而降低自身抗體的產(chǎn)生，緩解患者癥狀。
Uplizna獲批的臨床試驗結果顯示:在A(yíng)QP4抗體陽(yáng)性患者中，與安慰劑相比,Uplizna將NMOSD發(fā)作的風(fēng)險降低77%。而在接受治療6個(gè)月后，89%的AQP4抗體陽(yáng)性患者沒(méi)有出現疾病發(fā)作，而對照組為58%。
上述三款藥物，作用于疾病的不同階段，其中Satralizumab主要抑制B細胞分化為漿細胞阻止AQP4自身抗體的產(chǎn)生，而Uplizna則通過(guò)直接清除表達CD19的漿細胞阻止AQP4自身抗體的產(chǎn)生，Soliris主要通過(guò)抑制激活的補體系統減少大腦損傷。
療效方面，因沒(méi)做頭對頭研究沒(méi)法比較，但基于其臨床試驗數據來(lái)看，Soliris療效最好，對于A(yíng)QP4抗體陽(yáng)性患者，其治療48周后NMOSD的發(fā)作風(fēng)險降低94%且療效持久；Uplizna針對AQP4抗體陽(yáng)性患者，治療28周后NMOSD的發(fā)作風(fēng)險降低77.3%，顯著(zhù)低于Soliris；而Satralizumab，對于A(yíng)QP4抗體陽(yáng)性患者，單藥治療可將NMOSD的發(fā)作風(fēng)險降低74%，聯(lián)合其他免疫抑制劑可將NMOSD的發(fā)作風(fēng)險降低79%，總體而言療效和Uplizna相當，但也大幅低于Soliris。
順應性上，Soliris和Uplizna為靜脈灌注給藥，大約分別需要35分鐘和90分鐘，而Satralizumab為皮下給藥，具有一定優(yōu)勢。此外，Soliris前五周每周給藥一次，之后每?jì)芍芤淮危籙plizna前6個(gè)月每?jì)芍芙o藥一次，因為涉及到B細胞的恢復之后需要6個(gè)月給藥一次，而Satralizumab前一個(gè)月兩周給藥一次，之后四周給藥一次。
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