2020年8月14日，上海復宏漢霖生物技術(shù)股份有限公司宣布，旗下自主開(kāi)發(fā)的第二款生物類(lèi)似藥產(chǎn)品--注射用重組抗人表皮生長(cháng)因子2（HER2）人源化單克隆抗體HLX02（注射用曲妥珠單抗，商品名：漢曲優(yōu)®）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌、轉移性乳腺癌和轉移性胃癌的治療。
這是繼6月19日，三生國健伊尼妥單抗獲得NMPA批準上市后，第二款國產(chǎn)HER2單抗。作為經(jīng)歐洲藥品管理局（EMA）獲批上市的"中國籍"單抗生物類(lèi)似藥，標志著(zhù)中國的生物制藥企業(yè)擁有比肩歐盟產(chǎn)品品質(zhì)和走向世界舞臺的潛力。
伊尼妥單抗和HLX02接連獲批，打破了羅氏原研藥曲妥珠單抗（赫賽汀）在我國多年的壟斷局面，三款HER2單抗，誰(shuí)最閃耀？我們先來(lái)看下臨床數據。
HLX02獲批上市是基于隨機、雙盲、國際多中心3期臨床試驗HLX02研究。
該研究是一項隨機、雙盲、平行對照的國際多中心（中國、烏克蘭、菲律賓、波蘭）III期試驗，同時(shí)遵循人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )（ICH）、EMA和NMPA的有關(guān)GCP規范和法規。由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐兵河教授牽頭，共有89個(gè)研究中心參與這項研究，入組受試者649例，試驗規模龐大。
研究結果顯示，曲妥珠單抗HLX02 24周的客觀(guān)緩解率（ORR）與歐盟來(lái)源曲妥珠單抗等效，分別為71.0%和71.4%，兩組差異無(wú)統計學(xué)意義（p=0.952），且ORR組間差異（-0.4；95%CI: -7.4%~6.6%）也在預設等效范圍內（±13.5%）。在安全性方面，兩組患者包括心臟疾病相關(guān)的不良事件發(fā)生率也相似（p>0.05）。
研究結果進(jìn)一步證實(shí)HLX02與歐洲市售原研曲妥珠單抗在療效與安全性上無(wú)臨床意義上的顯著(zhù)差異。
6月19日，三生制藥宣布旗下三生國健自主研發(fā)的注射用伊尼妥單抗（商品名：賽普汀®）正式獲得NMPA批準，聯(lián)合化療用于治療HER2陽(yáng)性的轉移性乳腺癌。
伊尼妥單抗與曲妥珠單抗有相同的2個(gè)Fab段，各214個(gè)氨基酸。體外研究顯示，伊尼妥單抗與曲妥珠單抗具有同樣的HRE2抗原的結合活性和親和力，在對體外癌細胞增殖抑制活性，蛋白空間折疊和熱穩定性等幾個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性上兩者保持一致。該研究同時(shí)顯示，伊尼妥單抗的ADCC（抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞**作用）效應比曲妥珠單抗提高大約11.1%。
2020年8月11日，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐兵河、北京大學(xué)腫瘤醫院邸立軍等學(xué)者的研究報告，對長(cháng)春瑞濱±伊尼妥單抗治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的有效性和安全性進(jìn)行了比較。
該多中心隨機對照三期臨床研究于2009年1月～2013年1月從中國26家醫院入組HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌315例，按2∶1的比例隨機分為兩組：
試驗組212例：長(cháng)春瑞濱（25mg/m2，第1、8、15天/28天，靜脈滴注）聯(lián)合伊尼妥單抗（首劑4mg/kg，維持劑量每周2mg/kg，靜脈滴注）；
對照組103例：長(cháng)春瑞濱（25mg/m2，第1、8、15天/28天，靜脈滴注）
主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期，次要研究終點(diǎn)包括客觀(guān)緩解比例、疾病控制比例。
結果顯示：
1、試驗組與對照組中位PFS相比：39.1周vs14.0周，伊尼妥單抗組減少76%的進(jìn)展風(fēng)險（風(fēng)險比：0.24，95%置信區間：0.16～0.36，P<0.0001）；
試驗組與對照組ORR相比：46.7% vs 18.45%（P<0.0001），DCR：79.72% vs 45.63%（P<0.0001）。
2、安全性方面，兩組相比，中性粒細胞減少、白細胞減少、紅細胞減少的發(fā)生比例都較高，但是組間差異無(wú)統計學(xué)意義。伊尼妥單抗相關(guān)不良反應最常見(jiàn)為輸注反應。治療期間，5例患者左心室射血分數低于50%，都可恢復，未出現嚴重心臟**。
該研究結果表明，伊尼妥單抗＋長(cháng)春瑞濱具有顯著(zhù)療效和良好安全性，是用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌紫杉類(lèi)治療后的優(yōu)選方案，為中國HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供了更多靶向治療機會(huì )。
1998年9月25日，Herceptin（赫賽汀，曲妥珠單抗，trastuzumab）獲得美國FDA批準，赫賽汀的獲批上市革新了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療方案，這是首個(gè)獲批用于乳腺癌的靶向療法，揭開(kāi)了HER2靶向療法乳腺癌治療的序幕。
2006年11月16日，曲妥珠單抗收獲一個(gè)重磅適應癥，即聯(lián)合化療方案成為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后輔助療法。曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為新的輔助治療標準方案。
1998年至2012年間的15年，曲妥珠單抗成為晚期/轉移HER2陽(yáng)性乳腺癌一線(xiàn)治療的標準療法，愈加豐富的數據不斷證實(shí)其能夠給晚期/轉移乳腺癌患者帶來(lái)顯著(zhù)臨床獲益。晚期/轉移乳腺癌患者中，Herceptin +化療vs.化療，15月PFS 17% vs. 3%；2006年至2017年的12年間，曲妥珠單抗已經(jīng)成為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療的基礎方案，數據顯示：在早期乳腺癌患者中，Herceptin vs. 化療，4年DFS為85.3% vs. 67.1%。
兩款國產(chǎn)HER2單抗的上市，使我國廣大乳腺癌患者有了更經(jīng)濟、且安全有效的用藥選擇。對臨床醫生而言，終于迎來(lái)國產(chǎn)曲妥珠單抗的上市，臨床工作中有了更多選擇。從國家、社會(huì )的角度來(lái)看，國產(chǎn)HER2單抗的上市能夠在很大程度上為醫保開(kāi)源節流，從而惠及更多患者。如果說(shuō)20年前赫賽汀改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的命運， 那么未來(lái)，中國HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的命運將由中國人來(lái)改變。
參考來(lái)源：
1.First China-manufactured Trastuzumab Biosimilar HLX02 Global Phase III Trial Met Primary Endpoint in Breast Cancer；
2.Hope S. Rugo, Abstracts: 2019 San Antonio BreastCancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Texas；
3.王曉聞等，中國藥學(xué)雜志, 2015 , 50(12)；
4.Hope S. Rugo, Abstracts: 2019 San Antonio BreastCancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Texas.
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