Margetuximab是一款靶向人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）的單克隆抗體藥物。HER2在乳腺癌、胃食管腺癌和其他實(shí)體瘤中均有表達。Margetuximab被設計用于提供HER2阻斷作用，其具有與曲妥珠單抗類(lèi)似的HER2結合和抗增殖效應。此外，margetuximab已通過(guò)MacroGenics的Fc優(yōu)化技術(shù)進(jìn)行了工程設計，以增強其免疫系統的參與度，并通過(guò)抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞**作用（ADCC）影響癌細胞的殺傷力。
今年6月，margetuximab獲FDA批準胃食管癌孤兒藥。近日，國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》再爆胃食管癌2線(xiàn)HER2治療新方案--margetuximab聯(lián)合帕博利珠單抗的Ib期臨床試驗結果：mOS達13個(gè)月、DCR可高達80%，無(wú)疑給曲妥珠單抗耐藥的HER2陽(yáng)性胃食管癌患者二線(xiàn)治療增加了更多的選擇性。下面來(lái)看這項研究的具體內容。
這是一項單臂、開(kāi)放標簽、Ib/II期劑量遞增和隊列擴展研究，在先前至少接受過(guò)曲妥珠單抗（trastuzumab）+化療治療后病情進(jìn)展的局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽(yáng)性胃癌患者中開(kāi)展。入組患者為胃癌（GC）或胃食管交界（GEJ）癌癥患者，其腫瘤在確診時(shí)為IHC3陽(yáng)性或IHC2陽(yáng)性/FISH陽(yáng)性。
數據截止至2019年7月10日。按推薦II期劑量（每3周一次，15mg/kg）接受margetuximab治療的92例患者可進(jìn)行療效評估。中位隨訪(fǎng)19.9個(gè)月，在整個(gè)人群中，客觀(guān)緩解率（ORR）為18%（17/92，部分緩解+完全緩解[PR+CR]）、疾病控制率（DCR）為53%（49/92，CR+PR+穩定疾病[SD]）。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2.7個(gè)月（95%CI:1.6-4.3）、中位總生存期（OS）為12.5個(gè)月（95%CI：9.1-14.1）。該研究中，margetuximab和pembrolizumab的活性在關(guān)鍵生物標志物陽(yáng)性亞組中更為顯著(zhù)。最顯著(zhù)的益處是在診斷時(shí)HER2高表達（HER2 IHC3陽(yáng)性）和PD-L1陽(yáng)性的患者中觀(guān)察到。在這個(gè)雙陽(yáng)性亞組中，ORR為44%（11/25）、DCR為72%（18/25）、PFS中位數為4.8個(gè)月（95%CI:1.6-13.9）、OS中位數為20.5個(gè)月（95%CI:8.1-NR）。
最初HER2陽(yáng)性的GEA患者在曲妥珠單抗（trastuzumab）治療后可能會(huì )失去HER2的表達。在這項二線(xiàn)治療研究中，42%的患者的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中未檢測到HER2擴增（HER2amp），這表明使用曲妥珠單抗治療后、margetuximab和pembrolizumab治療前HER2缺失。在本研究中，ctDNA中存在HER2amp與較高的緩解率相關(guān)。HER2amp陽(yáng)性/HER2 IHC3陽(yáng)性/PD-L1陽(yáng)性患者中，ORR為60%（9/15）、DCR為80%（12/15）。與先前關(guān)于margetuximab在其他腫瘤類(lèi)型中的研究一致，該研究中對治療的GEA患者樣本進(jìn)行的相關(guān)分析顯示抗HER2特異性T細胞免疫增強，提示先天性和適應性免疫反應的參與潛力。
研究中，margetuximab和pembrolizumab的耐受性是可接受的。20%的患者出現≥3級治療相關(guān)不良事件(TRAE)，其中最常見(jiàn)的是貧血(4%)和輸液相關(guān)反應(3%)。無(wú)治療相關(guān)死亡報告。
目前晚期難治性胃食管腺癌患者仍然面臨著(zhù)預后不良的情況，曲妥珠單抗已經(jīng)獲批用于HER2陽(yáng)性轉移性胃食管癌腺癌的一線(xiàn)治療，但在一線(xiàn)治療進(jìn)展后，尚無(wú)批準使用的HER2特異性藥物，而目前胃癌二線(xiàn)的標準療法便是雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇方案，但是治療獲益有限，遠遠不能滿(mǎn)足臨床需求。期待該方案有更多的臨床數據，一旦獲批，將會(huì )包攬胃癌二線(xiàn)及二線(xiàn)以后的治療方案。
參考來(lái)源：
1.MacroGenics Announces Lancet Oncology Publication of Margetuximab Data in Gastric Cancer;
2.Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22-05): a single-arm, phase 1b-2 trial;
3.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-margetuximab-orphan-drug-status-for-gastric-cancer.
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