靶向治療的耐藥處理是臨床急需解決的難題，第三代EGFR-TKI奧希替尼的出現成功克服了使用一/二代EGFR-TKI之后出現的T790M耐藥突變，但目前奧希替尼耐藥之后尚無(wú)第四代靶向藥物可用，奧希替尼耐藥后該如何診治成為關(guān)注的焦點(diǎn)。
后線(xiàn)使用奧希替尼耐藥后，目前發(fā)現EGFR出現C797S再次突變較為常見(jiàn)。根據C797S與T790M是否位于相同等位基因可分為C797S/T790M順式（cis）和反式（trans）突變，且順式突變占多數。因此，對于后線(xiàn)使用奧希替尼耐藥后，EGFR/T790M/C797S三重順式突變是最為常見(jiàn)的耐藥原因之一。
目前，暫無(wú)專(zhuān)門(mén)的靶向藥可以有效克服EGFR/T790M/C797S順式突變，化療成為主要的后線(xiàn)治療方式，但療效較差，急需尋找更有效的治療方式。近日，由我國研究人員在國際著(zhù)名呼吸系統期刊《胸部腫瘤學(xué)雜志》（JTO）上發(fā)表了首個(gè)針對奧希替尼耐藥后C797S/G三重順式突變的回顧性研究結果，為奧希替尼耐藥應對方案提供了一個(gè)重要的思路。
研究方案
該研究從2016年1月至2019年9月期間，177例EGFR突變、接受奧希替尼超過(guò)2個(gè)月后進(jìn)展的NSCLC患者中，納入了15例發(fā)生C797S/G三重順式耐藥突變的患者進(jìn)行研究。13例患者（87%）發(fā)生了EGFR 19del/T790M/cis-C797S突變，僅2例患者為EGFR L858R/T790M/cis-C797S突變，6例患者（40%）同時(shí)伴T(mén)P53突變。
給藥方案共分為三組：
① 5例患者接受（西妥昔單抗+布加替尼）聯(lián)合治療：第1天和第8天靜脈給藥西妥昔單抗單抗（Cetuximab，愛(ài)必妥）500mg/m2，同時(shí)口服布加替尼每日一次，前7天布加替尼的劑量為90mg，如患者耐受，則從第8天增加劑量至180mg。治療每21天為一周期。
② 4例患者接受化療：每28天為一周期，靜脈給藥順鉑75mg/m2聯(lián)合培美曲塞500 mg/m2或者紫杉醇175mg/m2。
③ 6例患者在化療同時(shí)接受貝伐珠單抗15mg/kg治療。
研究結果與分析
接受布加替尼+西妥昔單抗的5例患者中，3例獲得部分緩解（PR），2例為疾病穩定（SD），客觀(guān)緩解率（ORR）為60%，疾病控制率（DCR）達100%。
而10例患者接受含鉑化療，1例獲得PR，5例SD，4例疾病進(jìn)展，客觀(guān)緩解率（ORR）僅為10%，疾病控制率（DCR）為60%
至數據截止時(shí)，接受布加替尼+西妥昔單抗的5例患者中，3例患者仍在接受治療中，2例患者疾病進(jìn)展（PD），未發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間（PFS）中位值為14個(gè)月，顯著(zhù)長(cháng)于接受化療隊列的患者（3個(gè)月）。
同時(shí)接受貝伐珠單抗的患者，中位PFS相較單純化療的患者差異不大（3.5個(gè)月 vs 3個(gè)月）。
安全性：接受布加替尼+西妥昔單抗的5例患者耐受性良好，主要不良反應為腹瀉，甲溝炎，皮疹，食欲下降，乏力，嘔吐和肝功能異常等，均為1-2級。
案例報道
上海瑞金醫院也報道了一例攜帶EGFR T790M/cis-C797S突變的肺腺癌患者，該患者在接受布加替尼聯(lián)合抗EGFR抗體西妥昔單抗治療后，PFS達到了9個(gè)月，療效顯著(zhù)且毒副作用較小。這是全球首例報道證實(shí)布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗對EGFR T790M伴C797S順式突變有效的肺腺癌案例。
一名62歲女性肺腺癌患者，2013年5月因胸腔積液入院檢查并治療，被確診為Ⅳ期肺腺癌。患者先后經(jīng)過(guò)化療、一代EGFR-TKIs治療、三代EGFR-TKIs治療和布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療，達到疾病穩定的狀態(tài)。
患者確診后首先進(jìn)行化療（2013/5至2014/9），病情進(jìn)展。通過(guò)基因檢測（ARMS-PCR），發(fā)現患者攜帶EGFR 19號外顯子缺失突變（19del），選擇一代EGFR-TKIs藥物進(jìn)行治療（2014/9至2016/5）。
病情進(jìn)展，基因檢測發(fā)現一代EGFR-TKIs常見(jiàn)耐藥突變EGFR T790M突變。因此，患者開(kāi)始接受三代EGFR-TKIs藥物奧希替尼（9291）治療，患者在一個(gè)月內達到病情穩定，CA125水平迅速下降，經(jīng)過(guò)8個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期，患者肺左下葉出現新的病灶，胸腔積液增多，病情發(fā)展。
疾病進(jìn)展后，患者再次進(jìn)行基因檢測，發(fā)現EGFR T790M/cis-C797S突變。患者開(kāi)始嘗試聯(lián)用布加替尼（90mg/日）和西妥昔單抗（600mg/月）的治療方案，經(jīng)一個(gè)月的治療，患者疲勞和呼吸困難等癥狀明顯改善，CA125水平明顯下降，至2018年4月病情一直穩定（PFS為9個(gè)月），除了輕度疲勞外無(wú)其他的不良反應。雖然在2018年4月患者出現腦轉移灶，但直至2018年9月，患者的胸部病灶依舊得到很好的控制。
基于上述報道，布加替尼和西妥昔單抗的聯(lián)用可能會(huì )是解決C797S順式突變導致的三代EGFR-TKIs藥物奧希替尼的耐藥問(wèn)題的可行方案。
小分子靶向藥物的誕生無(wú)疑是肺癌治療的革命，它改變了肺癌治療的模式。本研究是全球第一個(gè)關(guān)于布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗對比化療，克服順式突變所致奧希替尼耐藥的真實(shí)世界研究。研究發(fā)現布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗方案不論PFS還是病灶緩解深度均優(yōu)于化療，且不良反應未顯著(zhù)高于化療，該方案可能成為臨床可以實(shí)施的、克服奧希替尼二線(xiàn)及后線(xiàn)治療后耐藥的有效辦法，具有重要的臨床借鑒意義。
參考來(lái)源：
1. Xiaofei Wang, Ling Zhou, Jiani C. Yin, Xue Wu, Yang W. Shao, Beili Gao. Case Report: Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy. Journal of Thoracic Oncology, 2019.
2. Uchibori K, Inase N, Araki M, et al. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nature communications 2017;8:14768.
3. Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature 2016;534:129-132.
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