KEYNOTE-189研究自公布以來(lái)便受到全球專(zhuān)家學(xué)者的關(guān)注，并且迅速改寫(xiě)臨床實(shí)踐，確立帕博利珠單抗聯(lián)合化療（培美曲塞+鉑類(lèi)）在EGFR基因突變陰性和ALK陰性轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）中的一線(xiàn)標準治療地位。下面帶大家一起回顧下KEYNOTE-189從出現，到驚艷，到再次蛻變的華麗登場(chǎng)之路。

       KEYNOTE-189研究最終分析結果重磅來(lái)襲

       KEYNOTE-189研究是一項隨機、對照、雙盲設計的Ⅲ期臨床試驗，入組初治的EGFR突變陰性或ALK陰性的晚期非鱗非小細胞肺癌患者，按2:1比例隨機入組到帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)組（帕博利珠單抗200mg，每3周給藥1次，連續4個(gè)周期），或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)組。后續可使用帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞維持治療，直至35個(gè)周期結束。如果安慰劑聯(lián)合化療組患者出現疾病進(jìn)展，允許交叉至帕博利珠單抗聯(lián)合化療組接受治療。

       本次ASCO大會(huì )，KEYNOTE-189研究最終分析結果公布。來(lái)自西班牙的拉斯帕爾馬斯等報告了KEYNOTE-189研究的最終OS數據。結果顯示，培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物的基礎上進(jìn)一步聯(lián)合帕博利珠單抗的OS為22.0個(gè)月，優(yōu)于單純化療組10.6個(gè)月的OS。（摘要號：9582）

       研究設定PFS和OS為共同主要研究終點(diǎn)，ORR為次要研究終點(diǎn)，PFS2為探索性終點(diǎn)。

       中位隨訪(fǎng)時(shí)間為31.0個(gè)月，84例患者交叉到帕博利珠單抗治療組，聯(lián)合帕博利珠單抗治療的中位OS為22.0個(gè)月（95%CI 19.5-24.5個(gè)月），優(yōu)于單純化療的10.6個(gè)月（95%CI 8.7-13.6個(gè)月, HR=0.56, 95%CI 0.46-0.69）。

       兩組的PFS分別為9.0個(gè)月（95%CI 8.1-10.4個(gè)月）和4.9個(gè)月（95%CI 4.7-5.5個(gè)月, HR=0.49, 95%CI 0.41-0.59）。

       2年OS率分別為45.7% vs. 27.3%，2年P(guān)FS率分別為22.0% vs. 3.4%，ORR分別為48.3% vs.19.9%。56例患者接受了完整的35周期治療，ORR為85.7%，中位OS未達到。分別有72.1%和66.8%的患者出現3度及以上不良反應。

       該研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可以給患者帶來(lái)持續的OS、PFS獲益，安全性可管理。研究結果支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為EGFR/ALK陰性、先前未經(jīng)治療的轉移性非鱗NSCLC患者的一線(xiàn)治療。

       KEYNOTE-189研究歷程

       2017年5月，基于Ⅱ期KEYNOTE-021臨床研究的結果，美國FDA加速批準了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑用于EGFR/ALK陰性、既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線(xiàn)治療，但是由于缺乏Ⅲ期臨床研究的陽(yáng)性結果，該治療方案并未被廣泛采用。

       在2018年4月中旬召開(kāi)的美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上，Ⅲ期KEYNOTE-189研究結果首次公布，并同步在線(xiàn)發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》。結果表明帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類(lèi)（試驗組）較安慰劑+培美曲塞+鉑類(lèi)（對照組）顯著(zhù)延長(cháng)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS），無(wú)論PD-L1表達情況如何。

       這對于EGFR/ALK陰性、先前未經(jīng)治療的轉移性非鱗NSCLC患者是前所未有的治療效果，奠定了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞鉑類(lèi)在這部分患者中的一線(xiàn)標準治療地位。

       2019年AACR年會(huì )上，KEYNOTE-189基線(xiàn)合并肝或腦轉移患者預后的回顧性評估分析更新，結果顯示，無(wú)論患者基線(xiàn)時(shí)是否合并肝轉移或腦轉移，患者的PFS及OS均顯著(zhù)獲益。

       （1）基線(xiàn)合并腦轉移患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS為19.2個(gè)月，單純化療組為7.5個(gè)月（HR=0.41，95% CI 0.24～0.67），對比單純化療，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著(zhù)延長(cháng)患者的總生存時(shí)間，是傳統化療方案的2.5倍。無(wú)進(jìn)展生存分析，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位PFS為6.9個(gè)月，單純化療組為4.7個(gè)月（HR=0.42，95% CI 0.27～0.67），帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著(zhù)延長(cháng)患者的PFS，降低58%的疾病進(jìn)展獲死亡風(fēng)險。

       （2）基線(xiàn)未合并腦轉移患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS為22.4個(gè)月，單純化療組為12.1個(gè)月（HR=0.59，95% CI 0.46～0.75），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位PFS為9.2個(gè)月，安慰劑聯(lián)合化療組為4.9個(gè)月（HR=0.48，95% CI 0.27～0.67）。不論患者基線(xiàn)時(shí)是否合并腦轉移，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均可顯著(zhù)延長(cháng)患者的OS和PFS。

       （3）基線(xiàn)合并肝轉移患者，較單純化療，帕博利珠單抗聯(lián)合化療延長(cháng)6個(gè)月的OS（12.6個(gè)月vs 6.6個(gè)月，HR=0.62，95% CI 0.39～0.98）。無(wú)進(jìn)展生存上，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位PFS為6.1個(gè)月，單純化療組為3.4個(gè)月（HR=0.52，95% CI 0.34～0.81）。

       （4）基線(xiàn)未合并肝轉移的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位OS為23.7個(gè)月，單純化療組為13.2個(gè)月（HR=0.58，95% CI 0.45～0.74）。同時(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合化療還延長(cháng)了患者的PFS達9.2個(gè)月，單純化療組為5.4個(gè)月（HR=0.52，95% CI 0.34～0.81）。不論患者基線(xiàn)時(shí)是否合并肝轉移，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均可顯著(zhù)延長(cháng)患者的OS和PFS。

       結果表明：對比安慰劑聯(lián)合培美曲塞加鉑類(lèi)，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加鉑類(lèi)一線(xiàn)治療EGFR陰性或ALK融合陰性晚期非鱗非小細胞肺癌，無(wú)論患者在基線(xiàn)時(shí)是否合并肝轉移或腦轉移，都能使患者的OS和PFS顯著(zhù)獲益。

       2019年ASCO年會(huì )上，KEYNOTE189研究二線(xiàn)治療后的PFS2數據首次公布。

       在2019年ASCO大會(huì )上，KEYNOTE-189研究中更新了延長(cháng)隨訪(fǎng)后的OS結果，并首次報道了PFS2的結果。研究者分別收集了兩組患者一線(xiàn)進(jìn)展后的抗腫瘤治療方案和療效數據，PFS2定義為隨機至開(kāi)始二線(xiàn)治療后進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

       (1)中位隨訪(fǎng)時(shí)間為18.7個(gè)月后，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組仍觀(guān)察到持續的OS（兩組的mOS分別為 22.0 vs 10.7個(gè)月，HR 0.56， 95%CI 0.45~0.70；P<0.00001）和PFS獲益（兩組的mPFS分別為 9.0 vs 4.9個(gè)月，HR 0.48， 95%CI 0.40~0.58；P<0.00001）。且無(wú)論患者的PD-L1 TPS分組，均觀(guān)察到帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS和OS獲益。

       (2)在一線(xiàn)治療進(jìn)展后，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組分別有44.6%和59.2%患者后續至少接受了≥1線(xiàn)治療，其中后續接受≥1線(xiàn)PD-1/L1單抗治療的患者分別為13.4%和53.9%（化療組交叉至研究組的患者占40.8%）。

       (3)PFS2分析顯示，在ITT人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS2顯著(zhù)高于單純化療組（兩組的mPFS2分別為 17.0 vs 9.0個(gè)月，HR 0.49，95%CI 0.40~0.59；P<0.00001）；無(wú)論患者的PD-L1 TPS分組（TPS ≥50%、1~49%和<1%），均觀(guān)察到帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS2獲益。值得注意的是，在PD-L1≥50%和PD-L1<1%的患者中，兩組PFS2對比的HR值相似。

       帕博利珠單抗聯(lián)合化療組對比單純化療組，中位OS、PFS和PFS2幾乎延長(cháng)1倍。延長(cháng)隨訪(fǎng)觀(guān)察到安全性和耐受性仍然可管理。這一研究數據進(jìn)一步支持，帕博利珠單抗聯(lián)合化療應該推薦用于晚期非鱗NSCLC一線(xiàn)治療，無(wú)論患者的PD-L1表達水平。

       當前免疫治療已經(jīng)改變了驅動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的治療模式，在EGFR/ALK陰性非鱗NSCLC的一線(xiàn)治療上，毫無(wú)疑問(wèn)，KEYNOTE-189研究已經(jīng)引領(lǐng)了時(shí)代的變革。

       參考來(lái)源：

       1. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378(22):2078-2092.

       2. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC. 2019 ASCO, abs 9013.

       3. Garassino MC,Gadgeel S,Esteban E，et al.Outcomes among patients with metastatic nonsquamous NSCLC with liver metastases or brain metastases treated with pembrolizumab plus pemetrexed-platinum:results from the KEYNOTE-189 study[R/OL].AACR 2019，abstract CT043.