在針對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療藥物研發(fā)中，PD-1單抗被大家廣為熟知，但是實(shí)際上在PD-1單抗出現之前，另一類(lèi)針對于T細胞激活的藥物CTLA4單抗最先進(jìn)入到臨床免疫治療中。CTLA4是位于T細胞上的負性調控因子，DC等免疫細胞通過(guò)與T細胞上的CTLA4結合，介導T細胞活化抑制，防止身體內的T細胞過(guò)度活躍，是身體維持免疫穩態(tài)的負向調控環(huán)。研發(fā)的CTLA4單抗藥物ipilimumab，俗稱(chēng)伊匹單抗，即可打破這一負性調控，重新激活T細胞。而我們知道PD-1單抗的作用是調動(dòng)機體活化的T細胞殺傷腫瘤細胞。
二者在功能上具有承上啟下的作用，因而也組成了免疫治療的黃金組合--PD-1單抗+CTLA4單抗。黃金組合的威力在實(shí)際臨床試驗中也表現出比單藥PD-1幾乎倍增的有效率。PD-1單抗+CTLA4單抗療法在過(guò)去一個(gè)月內取得了三項不俗的成績(jì)，筆者對此做一匯總，供大家學(xué)習。
4月8日，PD1單抗O藥+CTLA4抑制劑伊匹單抗聯(lián)合化療獲得FDA授予優(yōu)先審評資格，用于NSCLC（非小細胞肺癌）一線(xiàn)治療。
此次獲得FDA優(yōu)先審評資格是基于一項名為CheckMate -9LA的III期臨床研究，這是一項開(kāi)放性、多中心、隨機對照研究，與單純化療（最多四個(gè)周期，隨后進(jìn)行可選的培美曲塞維持治療）對比，評估O藥（360 mg Q3W）加伊匹單抗（1 mg / kg Q6W）聯(lián)合化療（兩個(gè)周期）一線(xiàn)治療晚期NSCLC患者（無(wú)論是否有PD-L1表達以及組織學(xué)檢查如何）。試驗組患者接受了長(cháng)達兩年的治療，或者直到疾病進(jìn)展或出現不可接受的**；對照組的患者接受了多達四個(gè)周期的化療和可選的培美曲塞維持治療（如果符合條件），直到疾病進(jìn)展或出現**。主要終點(diǎn)是總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期、總緩解率和根據生物標志物的功效指標。
根據已公布的數據可知，該研究達到了主要研究終點(diǎn)，根據預先設定中期分析的結果，患者OS獲益顯著(zhù)。期待雙免疫與化療（2周期）聯(lián)合使用后的數據公布。
3月12日，Agenus公司的PD1單抗+CTLA4抑制劑雙免疫藥物被FDA授予快速通道資格，用于治療晚期宮頸癌患者。
這個(gè)組合是Agenus公司的PD1單抗+CTLA4抑制劑雙免疫藥物。3月12日，FDA授予該組合快速通道資格，用于治療晚期宮頸癌患者。
該快速通道資格是基于雙藥的全面數據，在一項中期分析的最新數據顯示，Balstilimab和Zalifrelimab組合療法在復發(fā)性/難治性轉移性宮頸癌患者中，具有強大且持久的活性；在鉑類(lèi)化療失敗后（可以用過(guò)貝伐單抗）的難治性宮頸癌患者中，ORR為26.5％。此外，在34例可評估的患者中，Balstilimab和Zalifrelimab組合療法，在二線(xiàn)宮頸癌中取得20.6%的總體ORR，完全緩解（CR）率達到8.8%！
Agenus表示，今年也將提交2項新藥上市申請，以尋求Balstilimab±Zalifrelimab用于轉移性宮頸癌的加速批準。
3月11日，PD-1單抗O藥+ CTLA4抑制劑伊匹單抗獲得FDA批準，用于索拉非尼經(jīng)治的晚期肝癌患者。
肝癌作為免疫源性的器官，早期就被認為對免疫治療PD-1單抗會(huì )有比較好的療效，最終各種臨床試驗也證實(shí)。此次批準是基于一項I/II期臨床研究--CheckMate-040。研究探索了O藥在晚期肝癌一線(xiàn)二線(xiàn)的療效，設置了劑量爬坡組和劑量擴展組。結果顯示，在初治晚期肝癌的一線(xiàn)有效率為23%，疾病控制率為62%，中位OS是28.6個(gè)月。在索拉菲尼耐藥的晚期肝癌的二線(xiàn)有效率為19%，疾病控制率為65%，中位OS是15.6個(gè)月。在乙肝感染的患者中有效率約14%。
不愧王牌藥物，有效率和OS都達到了新的高度。該試驗首次證實(shí)了O藥+伊匹單抗能為既往接受過(guò)索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者帶來(lái)顯著(zhù)獲益。并且，無(wú)論PD-L1表達水平如何，所有患者均觀(guān)察到臨床獲益。此外，安全性可控。此次獲批無(wú)疑給肝癌患者帶來(lái)了新的治療選擇。
截至目前，O藥+CTLA4抑制劑組合已被FDA批準用于治療黑色素瘤、腎癌、結直腸癌和肝癌四大癌種。除了上面三項戰績(jì)外，還有多項研究正在進(jìn)行中，我們期待雙免聯(lián)合治療為腫瘤患者帶來(lái)更多治愈希望。
參考文獻：
1.UPDATED: Bristol-Myers makes Opdivo pitch for frontline lung cancer with open label PhIII study；
2.Agenus Receives Fast Track Designation for Balstilimab in Advanced Cervical Cancer；
3.El-Khoueiry AB，Sangro B，Yau T，et al． Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma ( CheckMate 040) : an openlabel，non-comparative，phase 1/2 dose escalation and expansion trial.
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