近年兒童急性淋巴細胞性白血病（ALL）的5年無(wú)病生存率達80%以上，然而復發(fā)或對一線(xiàn)化療耐藥的ALL患兒的預后仍然很差。并且常用藥物蒽環(huán)類(lèi)暴露引起的晚期心臟**也是一個(gè)重要問(wèn)題。氯法拉濱 (Clofarabine)是第二代嘌呤核苷類(lèi)似物, 美國B(niǎo)ioenvision公司開(kāi)發(fā)，Genzyme公司生產(chǎn)，2004年12月FDA快速審評通道批準本品上市, 用于治療兒童急性淋巴細胞性白血病。近日，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO）在線(xiàn)發(fā)表了一項AML08 III期臨床試驗，結果表明應用氯法拉濱替代柔紅霉素和依托泊苷能改善患兒的臨床預后，同時(shí)能降低心臟**和繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險。
研究詳情
研究于2008~2017年間從8個(gè)臨床中心共納入285例患者，其中262例被隨機分配接受氯法拉濱和阿糖胞苷（Clo+AraC，n=129）或高劑量阿糖胞苷、柔紅霉素和依托泊苷（HD-ADE，n=133），作為第一誘導療程。第二誘導療程包括低劑量ADE單用，或與索拉非尼或伏立諾他聯(lián)用。此外，鞏固治療包括額外的2~3療程化療或造血細胞移植。
研究根據初始緩解誘導第22天的遺傳學(xué)異常和微小殘留病灶（MRD）水平確定最終風(fēng)險分類(lèi)。主要終點(diǎn)為第22天MRD水平。
結果顯示，285例患者中有263例（92.3％）治療2個(gè)療程后出現完全緩解。誘導失敗病例包括4例早期死亡和15例耐藥。
接受Clo+AraC治療且可評估的121例患者中有57例 （47％）的第22天MRD水平呈陽(yáng)性，而HD-ADE組第22天MRD水平呈陽(yáng)性的患者比例明顯較低（42/121例，35％，OR1.86，P=0.04） 。
盡管如此，但Clo+AraC組和HD-ADE組的3年無(wú)事件生存率（52.9％vs52.4％，P=0.94）和總生存率（74.8％vs64.6％，P=0.1）均沒(méi)有顯著(zhù)差異。
研究結果表明，在緩解誘導期間使用氯法拉濱和阿糖胞苷聯(lián)合方案可減少AML患兒對蒽環(huán)類(lèi)藥物和依托泊苷的需求，并可降低心臟**和治療相關(guān)腫瘤的發(fā)生率。
氯法拉濱的作用機理
氯法拉濱是細胞毒素類(lèi)抗腫瘤藥，在細胞內經(jīng)過(guò)磷酸化作用后，通過(guò)抑制核糖核苷酸還原酶和DNA聚合酶，抑制DNA的合成，此外還通過(guò)線(xiàn)粒體中細胞色素C及其他凋亡因子的釋放誘導細胞凋亡。
氯法拉濱于2004年12月通過(guò)FDA快速審批，2005年1月在美國上市，其能被脫氧胞苷激酶磷酸化，在人類(lèi)白血病細胞中消除緩慢，具有很好的細胞**作用，且神經(jīng)**低。
綜上所述 , 氯法拉濱是復發(fā)/難治性 ALL 患兒的一種有效、耐受良好的新治療選擇。未來(lái)關(guān)于氯法拉濱的臨床研究將會(huì )集中聯(lián)合其他化療藥物 , 進(jìn)一步提高緩解率 , 減少化療副作用 , 改善復發(fā)/難治性急性白血病患兒的預后。
參考文獻：
1. Rubnitz, J. E, Lacayo, N. J, et al. Clofarabine Can Replace Anthracyclines and Etoposide in Remission Induction Therapy for Childhood Acute Myeloid Leukemia: The AML08 Multicenter, Randomized Phase III Trial[J/OL]. Journal of Clinical Oncology.19.00327. doi:10.1200/jco.19.00327 ；
2. Nazha A, Garcia-Manero G, Kantarjian HM, et al. Clofarabine pluslow-dose cytarabine for the treatment ofpatients with higher-risk myelodysplasticsyndrome(MDS)who have beenrelapsing after, or are refractory to, hypomethylator agent therapy[J]. Blood, 2013, 122: abstract 1525.
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