進(jìn)擊心衰市場(chǎng)，澤生制藥自主研發(fā)基因工程藥物--重組紐蘭格林有望在國內獲批上市

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作者：Dopine 來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2020-01-19

1月16日，上海澤生制藥有限公司在研1類(lèi)新藥注射用重組人紐蘭格林的上市申請變更為在審批狀態(tài)，這預示著(zhù)國際首創(chuàng )用于治療慢性心力

1月16日，上海澤生制藥有限公司在研1類(lèi)新藥注射用重組人紐蘭格林的上市申請變更為"在審批"狀態(tài)，這預示著(zhù)國際首創(chuàng )用于治療慢性心力衰竭的基因工程生物創(chuàng )新藥有望在國內獲批上市。

紐蘭格林

注射用重組人紐蘭格林（rhNRG-1, 商品名Neucardin®）是澤生制藥自主研發(fā)、全球首創(chuàng )的用于治療慢性心力衰竭等疾病的重組蛋白藥物，來(lái)源于人體內自然存在的紐蘭格林（即Neuregulin-1，神經(jīng)調節蛋白-1）的活性多肽片段，全長(cháng)61個(gè)氨基酸。此基因片段通過(guò)基因重組技術(shù)插入細菌基因中，并在細菌中表達合成該蛋白片段，經(jīng)純化后得到具有生物學(xué)活性的藥用蛋白質(zhì)。

Neucardin®是世界上首個(gè)直接作用于心肌細胞以NRG1/ErbB全新作用機制治療慢性心力衰竭的"First-in-Class"在研新藥，可以直接與心肌細胞膜上的ErbB4受體結合，介導ErbB2/ErbB4異源二聚體形成，而ErbB2/ErbB4異源二聚體可以激活心肌細胞內一系列下游信號通路，改變相關(guān)蛋白的表達和調控，進(jìn)而直接修復心肌細胞結構，改善心臟功能。

其中Neucardin®激活心肌細胞內的信號通路主要包括：① 增加心肌特異性肌球蛋白輕鏈激酶（Cardiac specific myosin light chain kinase, cMLCK）的表達，進(jìn)而引起肌球蛋白輕鏈（MLC2v）磷酸化，由此促進(jìn)肌小節和收縮單元重組，改善心肌結構以及收縮和舒張功能；② 下調心肌蛋白磷酸酶PP1和PP2的表達，進(jìn)而抑制心臟受磷蛋白（Phospholamban; PLB）的磷酸化，激活肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA2a），調節Ca2+循環(huán)，從而改善心臟的收縮和舒張功能。此外，Neucardin®還可能通過(guò)調節心肌細胞脂肪代謝相關(guān)酶系，提高能量代謝的氧效率等機制發(fā)揮作用。

作用機制

心力衰竭是心肌結構和功能的變化導致心室射血和（或）充盈功能低下而引起的一組復雜的臨床綜合征，是很多心臟疾病的常見(jiàn)終末階段，也是一種患病率和死亡率都很高的疾病。而根據左心室射血分數（LVEF），心力衰竭可分為射血分數降低的心衰（HFrEF，一般稱(chēng)為"收縮性心衰"）和射血分數保留的心衰（HFpEF，一般稱(chēng)為"舒張性心衰"）。目前全球有超過(guò)2300萬(wàn)人罹患這一疾病，其中收縮性心衰和舒張性心衰大約各占50%，且這兩類(lèi)心衰五年死亡率接近，高達50%。而慢性心力衰竭（CHF）是指持續存在的心力衰竭狀態(tài)，目前臨床上用于治療CHF的藥物主要包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等，作用機理主要為排鈉利尿、擴張血管、降低心率等。

現有藥物雖能改善CHF癥狀，提高病人生存率，但患者死亡率仍居高不下，治療效果并不理想。如何通過(guò)修復受損的心肌細胞治療CHF，是長(cháng)期以來(lái)科學(xué)家致力解決的醫學(xué)難題。迄今為止，尚無(wú)一種藥物能夠通過(guò)直接改善心肌細胞的結構和功能來(lái)治療心衰。

而已完成臨床試驗顯示：Neucardin®能夠改善慢性收縮性心衰患者心臟功能，改善長(cháng)期預后，并降低死亡率，尤其能大幅降低輕中度心衰患者（NYHA II-III級，NT-proBNP ≤ 1600 fmol/mL）年全因死亡率。鑒于Neucardin®在臨床上顯示出的安全性和對慢性收縮性心衰（NYHA II-III級，且NT-proBNP≤1600 fmol/mL）的有效性，澤生制藥已于2018年5月向NMPA申請Neucardin®在中國的有條件上市，并承諾繼續開(kāi)展臨床試驗，以進(jìn)一步驗證Neucardin®對慢性收縮性心衰適應癥的有效性。而且2019年1月，Neucardin®治療慢性收縮性心衰的有條件上市申請被CDE受理，2019年3月被CDE納入優(yōu)先評審范圍。

目前，Neucardin®在國內共登記了3項臨床試驗，詳見(jiàn)下表。此外，Neucardin®還被開(kāi)發(fā)用于治療慢性舒張性心力衰竭和急性心梗，目前，澤生制藥已完成Neucardin®治療慢性舒張性心衰適應癥的臨床前研究，計劃在2020年初啟動(dòng)中國慢性舒張性心力衰竭適應癥的臨床II期試驗，而其急性心梗適應癥處于臨床前研究階段。

臨床試驗

此外，Neucardin®還是"十一五"、"十二五"國家重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項中為數極少的源頭創(chuàng )新、靶點(diǎn)、機制機理國際首創(chuàng )、知識產(chǎn)權完全自有的原創(chuàng )新藥（First-in-Class），目前已在全球已申請118項專(zhuān)利，并在中國、美國、歐洲、日本、澳大利亞、俄羅斯等主要國家和地區獲得其中41項的專(zhuān)利授權，擁有嚴密、完善的知識產(chǎn)權保護體系。值得一提的是，2019年8月FDA授予了Neucardin®治療慢性心衰的快速通道（Fast Track）資格。

參考資料：

[1] 上海澤生制藥有限公司官網(wǎng)

[2] CDE、NMPA官網(wǎng)

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