時(shí)間飛逝，轉眼2019年就將結束，經(jīng)過(guò)整理各公司的財報統計出2019年上半年銷(xiāo)售額TOP10的藥品，詳見(jiàn)下表（其中Eylea的銷(xiāo)售額是按報表發(fā)布時(shí)的匯率推算成美元的）。參照2019年上半年的銷(xiāo)售額，阿達木單抗有望繼續守住2019藥品銷(xiāo)售額之冠，而2018年銷(xiāo)售額排名第五的依那西普今年上半年的銷(xiāo)售額卻讓人大跌眼鏡，僅有29.65億美元，預計也將無(wú)緣今年藥品銷(xiāo)售額TOP10，接下來(lái)筆者將為大家依次分析下表中的藥品。

       Humria（阿達木單抗），中文商品名修美樂(lè )，艾伯維研發(fā)，FDA批準

       第一個(gè)全人源化TNF-α單抗藥物，于2002年在美國上市，2003年在歐盟地區上市，2010年在國內上市，截止目前已經(jīng)獲批10多個(gè)適應癥。修美樂(lè )自上市以來(lái)，銷(xiāo)售額一路飆升，多年蟬聯(lián)全球藥品銷(xiāo)售額之冠。然而隨著(zhù)專(zhuān)利到期以及多款生物類(lèi)似物的獲批上市，修美樂(lè )銷(xiāo)售額年增長(cháng)率較前幾年有所減緩，不過(guò)還是遠遠超過(guò)排名第二的藥品，但是年銷(xiāo)售額突破200億美元的希望預計也將化為泡影。值得一提的是，修美樂(lè )為了應對仿制藥的沖擊，在國內已經(jīng)降價(jià)，而且國內首款阿達木單抗類(lèi)似物--百奧泰的"格樂(lè )立"已于今年11月初獲NMPA批準上市，預計未來(lái)將會(huì )對修美樂(lè )形成巨大沖擊。

       Revlimid（來(lái)那度胺）是新一代免疫調節劑，具有免疫調節、抗血管生成和抗腫瘤特性，臨床廣泛應用于多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合癥、急性髓系白血病等疾病的治療，是目前國際、國內治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合癥的常用藥物。來(lái)那度胺原研藥由新基研發(fā)，2005年首次在美國獲批上市，2013年在國內獲批。自上市后，來(lái)那度胺年銷(xiāo)售額保持持續穩步增長(cháng)，多年來(lái)一直是新基的核心產(chǎn)品，2018年的全球藥物銷(xiāo)售額高達96.85億美元，占新基制藥全年營(yíng)收的63.4%。預計隨著(zhù)惰性淋巴瘤及其他適應癥的成功開(kāi)發(fā)，來(lái)那度胺未來(lái)的年銷(xiāo)售額有望超過(guò)100億美元。鑒于來(lái)那度胺巨大的市場(chǎng)潛力，各大企業(yè)紛紛開(kāi)始布局該領(lǐng)域，目前國內已經(jīng)有兩款來(lái)那度胺仿制藥獲批，分別是雙鷺藥業(yè)的立生和正大天晴的安顯，此外江蘇豪森、揚子江藥業(yè)、齊魯制藥來(lái)那度胺仿制藥的審批也在推進(jìn)中。不過(guò)據悉，來(lái)那度胺的部分專(zhuān)利要到2027年才到期，2022年以前其市場(chǎng)份額并不會(huì )被撼動(dòng)。

       Keytruda（帕博利珠單抗），中文名可瑞達，是近年來(lái)研發(fā)火熱的PD-1/PD-L1單抗中的一種，于2015年10月首次在美國獲批上市，2018年7月在國內獲批上市。Keytruda雖然上市晚于Opdivo，但是卻后來(lái)居上成為目前獲批適應癥最為廣泛的PD-1單抗，其年銷(xiāo)售額于2018年反超Opdivo，排名第四。而且今年7月份Keytruda又被FDA批準用于治療食管癌，而Opdivo的兩個(gè)重磅三期臨床試驗CheckMate-498和CheckMate-459卻慘遭失敗，預計未來(lái)Keytruda有望穩坐PD-(L)1單抗領(lǐng)域頭把交椅的位置。

       Eliquis是一種口服的選擇性Xa因子抑制劑，且是唯一一種在中風(fēng)及全身性栓塞、嚴重出血、全因死亡率等3個(gè)重要預后中與華法林相比表現出卓越風(fēng)險降低的口服抗凝血劑。該藥由BMS與輝瑞聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2013年進(jìn)入中國，于2017年進(jìn)入了新版醫保目錄。目前共有四款沙班類(lèi)藥物獲批，分別是利伐沙班、阿派沙班、依度沙班和貝曲沙班，其中利伐沙班和阿哌沙班占據絕大部分市場(chǎng)份額，然而阿哌沙班增速尤其迅猛，2017財年銷(xiāo)售額同比增長(cháng)約50%，反超利伐沙班，成為最為暢銷(xiāo)的沙班類(lèi)抗凝藥物。而且今年國內豪森藥業(yè)、正大天晴和四川科倫的阿派沙班仿制藥均已陸續獲得NMPA批準，預計未來(lái)該領(lǐng)域的市場(chǎng)競爭將會(huì )愈加激烈。鑒于今年上半年阿哌沙班銷(xiāo)售額僅有39.67億美元，而去年全年銷(xiāo)售額高達98.72億美元，預計今年有可能會(huì )出現負增長(cháng)。

       Avastin（貝伐珠單抗），是Genentech公司旗下的一款能特異性結合血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）蛋白的單抗，自2004年2月獲得FDA批準以來(lái)，其適應證范圍已經(jīng)覆蓋了結腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌與卵巢癌等多個(gè)癌種。隨著(zhù)專(zhuān)利的到期，仿制藥也開(kāi)始出現，比如安進(jìn)的Mvasi（2017年9月獲批）、輝瑞的Zirabev（2019年6月）。在國內，齊魯制藥、信達生物已提交貝伐珠單抗仿制藥的上市申請，而上海復宏漢霖（復星醫藥）、三生國健藥業(yè)、百奧泰等企業(yè)研發(fā)的貝伐珠單抗仿制藥處于臨床階段，鑒于目前齊魯制藥的「貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥」審評狀態(tài)變更為「在審評」，預計在不遠的將來(lái)，齊魯將會(huì )拿下貝伐珠單抗首仿。近年來(lái)貝伐珠單抗的年銷(xiāo)售額變化不大，2018年雖較2017年有所下降，但根據今年上半年37.54億美元的銷(xiāo)售額，今年銷(xiāo)售額超過(guò)2018年也不是不可能。

       Imbruvica（依魯替尼），中文名億珂，由艾伯維與強生聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是全球首個(gè)上市的每日一次的口服BTK抑制劑，自2013年獲FDA批準之后，已獲批6種疾病領(lǐng)域多達10個(gè)治療適應癥，然而今年Imbruvic治療胰 腺癌的III期臨床慘遭失敗。依魯替尼自上市后全球銷(xiāo)售額呈直線(xiàn)上升趨勢, 從2014年的6.92億美元，增長(cháng)至2018年的62.05億美元，位列2018年全球藥品銷(xiāo)售榜單第12位，小分子排名第3位（第1為阿哌沙班、第2為來(lái)那度胺），一舉成為替尼類(lèi)藥物銷(xiāo)冠，預計今年還將保持一定的增幅。目前，艾伯維和強生正在推進(jìn)一個(gè)龐大的Imbruvica臨床腫瘤開(kāi)發(fā)項目，業(yè)界對Imbruvica的商業(yè)前景非常看好,據醫藥市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma發(fā)布報告Imbruvica在 2024年全球銷(xiāo)售額將達到95.14億美元。除了Imbruvica，目前獲批的BTK抑制劑還有阿斯利康的阿卡替尼和百濟神州的澤布替尼，其中澤布替尼是第一款完全由我國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲準上市的抗癌新藥產(chǎn)品。

       Opdivo（納武利尤單抗）,中文名歐狄沃，是全球第一個(gè)上市的PD-1藥物，目前已經(jīng)獲批黑色素瘤、轉移性NSCLC、晚期腎癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸癌等多個(gè)適應癥。自上市以來(lái)，隨著(zhù)適應癥的擴大，Opdivo的年銷(xiāo)售額也是一路穩步增長(cháng)，然而2018年Opdivo卻被Keytruda反超，并且今年Opdivo在探索新適應癥方面也不順利，預計未來(lái)其銷(xiāo)售額還將保持增長(cháng)，但是想要超越Keytruda估計是不可能了。

       Rituxan（利妥昔單抗），中文名美羅華，是基因泰克公司開(kāi)發(fā)的一種CD20單克隆抗體，于1997年11月獲得FDA批準，最初被FDA批準治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴性白血病，隨后被批準用于自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）、肉芽腫多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA），并于去年6月被FDA批準用于治療中度至重度尋常型天皰瘡 （PV）。然而隨著(zhù)專(zhuān)利的到期，已有仿制藥獲批上市，如Celltrion公司的Truxima，此外印度已有四家公司Torrent、Zenotech、Intas、Hetero的產(chǎn)品上市銷(xiāo)售，國內也有多家企業(yè)布局該領(lǐng)域，其中復宏漢霖的漢利康已經(jīng)獲批上市。近年來(lái)，Rituxan的年銷(xiāo)售額增幅緩慢，并出現下降趨勢，至于今年能否較2018年有所增長(cháng)還不確定。

       Herceptin（曲妥珠單抗），中文名赫賽汀，是由羅氏公司研發(fā)的一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，最早于1998年獲FDA批準，2002年在國內獲批，適應癥包括乳腺癌、胃癌。隨著(zhù)專(zhuān)利的到期，目前已有仿制藥獲批上市，如三星Bioepis的Samfenet、Celltrion的Herzuma。此外印度公司Biocon、Mylan的仿制藥2013年就上市銷(xiāo)售了，俄羅斯、伊朗也都批了自己的仿制藥。Celltrion于2014年在韓國上市銷(xiāo)售仿制藥，國內中信國健（三生）也于2014年獲得了NMPA批準。隨著(zhù)仿制藥的沖擊，Herceptin銷(xiāo)售額出現下降趨勢，根據其今年上半年的銷(xiāo)售額，今年銷(xiāo)售額極有可能繼續下滑。

       Eylea（阿柏西普）是由Regeneron和拜耳聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種結合VEGF的Fc融合蛋白，于2011年11月獲FDA批準上市，2018年2月在國內獲批。在美國已經(jīng)獲批wet-AMD、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）、繼發(fā)黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）等多個(gè)適應癥。不過(guò)，Eylea也面臨著(zhù)極大的壓力，比如來(lái)自成都康弘的朗沐、基因泰克的諾適得（雷珠單抗）和諾華的Beovu?（brolucizumab，RTH258）。自上市以來(lái)，Eylea銷(xiāo)售情況優(yōu)異，銷(xiāo)售額從9億美元增長(cháng)至2018年67.46億美元，增長(cháng)迅猛。然而參考今年上半年的銷(xiāo)售額，Eylea今年的增長(cháng)趨勢還不明朗，未來(lái)預計也不會(huì )一直持續增長(cháng)。

       依據上述分析，2019年上半年銷(xiāo)售額TOP10的藥品中包括6個(gè)單抗、3個(gè)屬于小分子（來(lái)那度胺、阿派沙班和依魯替尼）和1個(gè)融合蛋白（阿柏西普）。相比2018年銷(xiāo)售額TOP10藥品，阿達木單抗預計還可以穩坐2019年銷(xiāo)售額頭把交椅，依魯替尼有望順利挺進(jìn)2019年銷(xiāo)售額TOP10，而依那西普極有可能迭出2019年銷(xiāo)售額TOP10，至于其他藥品可能只在排名次序上發(fā)生變化。

       參考資料：

       [1] Janssen Receives Positive CHMP Opinion Recommending Expanded Use of Imbruvica (ibrutinib) in Two Indications in Europe

       [2] Safety and Activity of the Investigational Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Zanubrutinib (BGB-3111) in Patients with Mantle Cell Lymphoma from a Phase 2 Trial, Retrieved January 29, 2019