鐮狀細(xì)胞?。?strong>SCD）是一種遺傳性紅細(xì)胞紊亂疾病，由于紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白異常導(dǎo)致紅細(xì)胞呈"C"或"鐮刀"狀而得名，臨床表現(xiàn)為貧血、反復(fù)感染和周期性疼痛等。在美國(guó)大約有10 萬(wàn)名 SCD 患者，平均預(yù)期壽命為40-60歲。

       目前，該病的治療方法包括藥物治療、輸血和干細(xì)胞移植。干細(xì)胞移植被認(rèn)為是目前唯一可治愈該病的療法，但由于合適的供體難尋，在臨床上有一定的局限性。而治療SCD藥物也是非常有限，當(dāng)前獲批的僅有Hydroxyurea（羥基脲）和Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑），其中羥基脲雖然療效顯著，能降低血管阻塞危象( VOCs)50%的發(fā)生率，但會(huì)引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，且有一定的致癌風(fēng)險(xiǎn)，使用受限制。L-谷氨酰胺口服粉劑由Emmaus Medical公司研發(fā)，2017年被FDA批準(zhǔn)用于治療5歲及以上的SCD患者，是近20年來(lái)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于SCD患者的治療藥物。

       雖然獲批治療SCD的藥物就兩款，但是目前布局該領(lǐng)域的企業(yè)卻不少，其中諾華的crizanlizumab和Global Blood Therapeutics（GBT）公司的voxelotor進(jìn)展最快，上市（獲新藥）申請(qǐng)已被FDA受理，并且均獲得優(yōu)先審查資格，預(yù)計(jì)2020年就會(huì)收到FDA的具體回復(fù)，輝瑞的Rivipansel處于三期臨床，然而卻慘遭失敗。下面筆者將為大家詳細(xì)介紹部分SCD在研藥物。

       諾華--crizanlizumab

       crizanlizumab是一款人源化抗P選擇素(P選擇素是一種在血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板上發(fā)現(xiàn)的粘接分子，有助于細(xì)胞間的相互作用，從而造成多細(xì)胞粘連和聚集，進(jìn)而阻塞血管，是造成VOC的主要因素之一)單克隆抗體，通過(guò)靜脈注射方式給藥,用于預(yù)防鐮狀細(xì)胞貧血癥（SCD）患者的血管阻塞危機(jī)（VOC）。

       crizanlizumab 是諾華于2016年以6.65 億美元收購(gòu)美國(guó)制藥商 Selexys時(shí)得到的，曾獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定。此次上市申請(qǐng)是基于一項(xiàng)名為SUSTAIN的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，crizanlizumab與安慰劑組對(duì)比，不僅將患者每年需要接受醫(yī)療就診的VOC事件的中位發(fā)生率降低了45.3%，還顯著提高了在治療過(guò)程中未發(fā)生任何VOC的患者比例，以及顯著延緩了第一起VOC事件的發(fā)生。

       Global Blood Therapeutics（GBT）--voxelotor

       voxelotor是一種每日一次的口服療法，通過(guò)增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力來(lái)發(fā)揮治療SCD的作用。曾被FDA授予治療SCD的突破性藥物資格、快速通道地位、孤兒藥資格和罕見(jiàn)兒科疾病資格。

       voxelotor的新藥申請(qǐng)是基于III期臨床研究HOPE的結(jié)果，該研究是在12歲及以上的SCD患者中展開(kāi)，旨在評(píng)估2種劑量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服給藥）與安慰劑治療SCD的療效和安全性。最終研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，voxelotor可顯著增加血紅蛋白水平、降低溶血生物標(biāo)志物。并且GBT公司也正在開(kāi)展一項(xiàng)IIa期研究HOPE-KIDS 1，旨在評(píng)估voxelotor治療SCD兒科患者（4-17歲）的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、探索性療效。

       輝瑞--rivipansel

       Rivipansel是一種擬糖物，作為泛選擇素拮抗劑發(fā)揮作用，可與選擇素家族的三個(gè)成員（E-、P-、L-選擇素）結(jié)合，通過(guò)阻止損傷內(nèi)皮細(xì)胞上的選擇素蛋白與白細(xì)胞上受體進(jìn)行結(jié)合，抑制白細(xì)胞粘附于發(fā)炎的微血管上。該藥最初由GlycoMimetics公司發(fā)現(xiàn)， 2011年授權(quán)給輝瑞。

       Rivipansel通過(guò)皮下注射給藥，已被FDA授予孤兒藥資格和快速通道資格。近日輝瑞宣布rivipansel治療SCD相關(guān)血管阻塞性危象（VOC）的關(guān)鍵性III期臨床研究RESET失敗，未達(dá)到主要和關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)。

       Imara--IMR-687

       Imara是一家專注于開(kāi)發(fā)用于SCD及其他血紅蛋白病創(chuàng)新療法的生物制藥公司，其候選藥物IMR-687，是一種選擇性血細(xì)胞磷酸二酯酶-9抑制劑（PED9i），通過(guò)同時(shí)減輕細(xì)胞的鐮狀化和血管堵塞發(fā)揮作用。

       2018年2月，Imara啟動(dòng)了一項(xiàng)IIa期劑量遞增研究，在成人SCD患者評(píng)估IMR-687的潛力。在今年6月份舉辦的歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)大會(huì)上， IMR-687的IIa臨床試驗(yàn)顯示其具有用于減少紅細(xì)胞淤血和血管阻塞的潛力。并且IMR-687是口服給藥，每日一次，患者依從性好。

       Bluebird bio--LentiGlobin BB305

       LentiGlobin BB305是一種潛在的一次性基因療法，通過(guò)慢病毒載體將表達(dá)正常血紅蛋白β亞基的基因（β-珠蛋白基因）在體外植入到從患者體內(nèi)取出的造血干細(xì)胞中，然后將這些經(jīng)過(guò)修飾的細(xì)胞通過(guò)自體干細(xì)胞移植植入患者體內(nèi)，有望解決導(dǎo)致β地中海貧血（TDT）和SCD的根本遺傳病因。

       目前，LentiGlobin BB305正被開(kāi)發(fā)用于β地中海貧血（TDT）和重度鐮狀細(xì)胞病（SCD）的治療。今年5月，EMA已有條件批準(zhǔn)Zynteglo（即LentiGlobin BB305）用于適合造血干細(xì)胞（HSC）移植但沒(méi)有人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配的HSC供體、年齡在12歲以上、非β0/β0基因型輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者，而且近日EMA批準(zhǔn)了Zynteglo的精細(xì)商業(yè)藥品制造規(guī)范 。在美國(guó)，F(xiàn)DA也已授予Zynteglo治療TDT的孤兒藥資格和突破性藥物資格，預(yù)計(jì)今年年底前Bluebird bio會(huì)向FDA提交申請(qǐng)文件。然而LentiGlobin BB305治療SCD的進(jìn)展較慢，其治療重度SCD處于I/II期研究HGB-206階段。

       CRISPR Therapeutics--CTX001

       CTX001由基因編輯公司CRISPR Therapeutics與合作伙伴Vertex制藥公司共同開(kāi)發(fā)，是一種實(shí)驗(yàn)性的、自體的、CRISPR/Cas9基因編輯的造血干細(xì)胞療法，有潛力成為一種一次性的、潛在治愈療法，目前正評(píng)估其治療TDT患者和重度SCD患者的潛力。

       研究發(fā)現(xiàn)，患者的造血干細(xì)胞經(jīng)過(guò)CRISPR/Cas基因編輯，可在紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF），這說(shuō)明CTX001有可能緩解TDT患者的輸血需求，以及SCD患者痛苦且致衰性的鐮狀危象。 今年1月， FDA授予CTX001治療SCD的快速通道資格，4月FDA授予其治療TDT的快速通道資格。今年2月， CTX001治療TDT的一項(xiàng)I/II期研究已完成首例患者給藥，其治療重度SCD I/II期研究也已入組了首例患者，目前這2項(xiàng)研究的患者招募仍在進(jìn)行中。

       Gamida Cell--Cordln

       Cordln是一種冷藏保存的干/祖細(xì)胞產(chǎn)品，是由位于耶路撒冷的生物技術(shù)公司Gamida Cell開(kāi)發(fā)的一款治愈性SCD療法。目前正在評(píng)估Cordln治療SCD和地中海貧血的潛力，處于I/II期臨床研究階段。

       Gamida Cell是使用擴(kuò)增臍帶血干細(xì)胞治療血液惡性疾病的領(lǐng)跑者，Gamida將臍帶血干細(xì)胞與分子煙酰胺一起孵育，用于血液惡性腫瘤治療時(shí)，該產(chǎn)品被稱為NiCord®，用于血紅蛋白病如鐮狀細(xì)胞病或地中海貧血治療時(shí)，產(chǎn)品名則是CordIn™。目前NiCord已經(jīng)獲得FDA的突破性治療藥物認(rèn)定，并且被FDA和EMA均認(rèn)定為孤兒藥，處于III期臨床試驗(yàn)階段。

       Modus Therapeutics--sevuparin

       Modus是一家私人控股的瑞典醫(yī)藥公司，致力于開(kāi)發(fā)治療SCD的創(chuàng)新療法。其候選藥物sevuparin，是一種經(jīng)過(guò)修飾的創(chuàng)新性、專有多糖藥物，由于其多模態(tài)作用機(jī)制而具有抗黏附、抗聚集和抗炎作用，有潛力恢復(fù)SCD兒童和成人患者的血液流動(dòng)并防止進(jìn)一步出現(xiàn)微血管阻塞。

       目前sevuparin正在開(kāi)展一項(xiàng)II期臨床研究，旨在評(píng)估sevuparin靜脈注射劑型治療SCD患者急性血管閉塞性危機(jī)的潛力，并且2018年11月FDA也已批準(zhǔn)sevuparin皮下注射治療SCD的1期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

       諾和諾德--EPI01

       EPI01是一種口服復(fù)方藥，由固定劑量的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1抑制劑地西他濱和胞嘧啶核苷脫氨酶抑制劑四氫尿苷組成，具有潛在的增加HbF數(shù)量的作用。該藥最初由EpiDestiny公司研發(fā)，2018年授權(quán)給諾和諾德，由兩家共同開(kāi)發(fā)EPI01治療SCD和β-地中海貧血，piDestiny保留繼續(xù)開(kāi)發(fā)EPI01用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域的全部權(quán)利。

       目前，F(xiàn)DA已授予EPI01罕見(jiàn)兒科病藥物資格、快速通道地位、罕見(jiàn)病藥物資格。已完成的一項(xiàng)I期研究證實(shí)，經(jīng)過(guò)8周治療后，EPI01使SCD患者血液中HbF水平升高，同時(shí)安全性良好，有望作為一種安全且很有意義的SCD疾病修飾療法。

       賽諾菲--BIVV-003

       BIVV-003是賽諾菲旗下公司Bioverativ（2016年成立，2017年從百健分拆獨(dú)立上市，2018年被賽諾菲收購(gòu)）正在開(kāi)發(fā)基因修飾自體細(xì)胞療法，目前處于臨床前測(cè)試階段。

       Bioverativ計(jì)劃在2018年提交一份實(shí)驗(yàn)性新藥申請(qǐng)，啟動(dòng)BIVVOO3治療SCD的I/II期臨床研究。

       參考資料：

       [1] A Glance At Potential Therapies For Sickle Cell Disease

       [2] Novo moves into sickle cell with $400M EpiDestiny deal[2] Novo Nordisk Ties Up Sickle Cell Disease Treatment in $400M Deal