抗體偶聯(lián)藥物，通俗的說(shuō)就是一個(gè)抗體偶聯(lián)一個(gè)藥物，一頭是抗體，負責精準地找到癌細胞；另一頭是化療藥，負責對癌細胞進(jìn)行攻擊。兩者雙劍合璧，從而達到對癌細胞的"定向爆破"。
抗體偶聯(lián)藥物的結構有三部分組成，即抗體、細胞毒素以及將兩者連接起來(lái)的連接體。作用過(guò)程是當抗體偶聯(lián)藥物進(jìn)入體內循環(huán)系統后，抗體識別腫瘤細胞表面的抗原表位，腫瘤細胞將細胞毒素吞噬，在細胞內環(huán)境作用下，連接體脫落釋放細胞毒素從而殺死腫瘤細胞。
筆者今天要分享的是一個(gè)名為Enfortumab vedotin（簡(jiǎn)稱(chēng)EV）的抗體偶聯(lián)新藥，Enfortumab vedotin是將靶向Nectin-4的單克隆抗體Enfortumab與微管阻斷劑類(lèi)細胞毒素MMAE連接而成的抗體偶聯(lián)藥物。Nectin-4是一種粘附分子，在包括尿路上皮癌在內的多種實(shí)體瘤中高度表達。
Enfortumab Vedotin憑借Nectin-4單抗的導航作用，會(huì )定點(diǎn)移動(dòng)到高表達Nectin-4的癌細胞周?chē)缓筢尫臡MAE這個(gè)劇毒的化療藥，定點(diǎn)清除癌細胞。
EV的三項重磅研究
EV-101研究
在接受Enfortumab vedotin 1.25mg/kg劑量治療的112例轉移性尿路上皮癌患者中，存在肝轉移的比例為29%，肺轉移48%；既往鉑類(lèi)化療者比例為94%，免疫治療者為79%。研究結果顯示，腫瘤控制率（DCR）為71%，確認的ORR為41%，其中4%的患者是完全緩解（CR），SD為30%。
中位起效時(shí)間1.68個(gè)月，PFS為5.4個(gè)月，OS為13.6個(gè)月。在既往接受免疫治療的患者中，DCR為74%，ORR為40%，PFS為5.4個(gè)月，OS為14個(gè)月。因此，該治療不受既往免疫治療的影響。肝轉移患者預后較差，DCR為61%，ORR為39%。這為肝轉移患者的治療帶來(lái)了嶄新希望。
EV-201隊列1研究
EV-201研究是一個(gè)單臂的關(guān)鍵II期研究，入組了經(jīng)治的晚期或轉移性尿路上皮癌患者，隊列1中入組了既往接受過(guò)PD-1/ PD-L1單抗和含鉑化療的患者，入組了128例患者。隊列2入組了既往接受過(guò)PD-1/ PD-L1單抗，但未接受過(guò)鉑類(lèi)或順鉑不耐受的患者，入組了125例患者。所有入組患者接受Enfortumab Vedotin 1.25mg/kg治療，第1、8、15天用藥，28天為一個(gè)治療周期。主要研究終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)包括DOR、PFS、OS和安全性。
隊列1的結果顯示：接受Enfortumab Vedotin治療后，大多數患者在第一次療效評估時(shí)即觀(guān)察到療效，中位起效時(shí)間為1.8個(gè)月，中位療效持續時(shí)間為7.6個(gè)月，中位PFS為5.8個(gè)月，中位OS為11.7個(gè)月。
常見(jiàn)的不良事件包括疲勞、脫發(fā)、食欲減退、味覺(jué)障礙、外周神經(jīng)病變、惡心、嘔吐等。大多數AE為1-2級，3級AE發(fā)生率較低。
EV-201隊列2研究
近期，JCO雜志正式發(fā)布了Enfortumab Vedotin的 EV-201隊列2研究結果，招募125例重度治療的尿路上皮癌患者，這些患者在入組前，均接受過(guò)PD-1抗體治療，其中100人是直接無(wú)效，25人是曾經(jīng)起效后續耐藥了，并且超過(guò)90%的病人都合并有內臟轉移，病情較重。
Enfortumab Vedotin治療后，隨訪(fǎng)10.2個(gè)月：12%的病人腫瘤完全消失，32%的病人腫瘤縮小超過(guò)30%，34%的病人腫瘤保持基本穩定，Enfortumab Vedotin的完全緩解率12%、有效率44%、控制率78%！
副作用：3-4級不良反應發(fā)生率54%，和常見(jiàn)的化療藥基本相當；最常見(jiàn)的3-4級不良反應，主要表現為中性粒細胞減少、貧血以及乏力。外周神經(jīng)系統**，表現為手腳疼痛、麻木是用藥后患者抱怨最多的副作用，有6%的患者因此而提前停藥。
Enfortumab vedotin的研發(fā)歷經(jīng)十幾年時(shí)間，終于漸漸步入收獲期。尿路上皮癌占到膀胱癌惡性腫瘤的絕大部分，臨床上可選擇治療方案較少。PD-1/PD-L1抗體為尿路上皮癌帶來(lái)新選擇，但是耐藥問(wèn)題仍然嚴重，Enfortumab Vedotin是第一個(gè)在鉑類(lèi)和免疫治療進(jìn)展后的轉移性尿路上皮癌患者中顯示出顯著(zhù)臨床活性的新型藥物， 滿(mǎn)足了晚期或轉移性尿路上皮癌未被滿(mǎn)足的需求。一線(xiàn)療法如果成功，對于患者意義重大。
參考文獻：
1. Astellas and Seattle Genetics Announce Submission of Biologics License Application to FDA for Enfortumab Vedotin for Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer；
2. Pivotal trial of Enfortumab vedotin in urothelial carcinoma after platinum and anti-programmed death 1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol.2019 Jul29: JCO1901140.
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