目前已知的腫瘤免疫治療預測標志物包括腫瘤突變負荷（Tumor Mutation Burden，TMB）、PD-L1表達（免疫組化染色和定量）、新抗原負荷（Tumor Neoantigen Burden, TNB），以及一些已知的具有免疫原性的驅動(dòng)突變或耐藥突變。
其中TMB是最近幾年，在免疫治療進(jìn)入臨床實(shí)踐后，繼PD-L1以后一個(gè)比較好的預測指標。TMB, 全稱(chēng)是"腫瘤基因突變負荷"，就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個(gè)基因突變，是一個(gè)數數的活。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產(chǎn)生更多的異常的蛋白質(zhì)；這些異常的蛋白質(zhì)，就越有可能被免疫系統識破，從而激活人體的抗癌免疫反應，因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。
Checkmate-227研究
在非小細胞肺癌（NSCLC）及黑色素瘤中的多項研究表明，TMB與患者的臨床獲益有關(guān)，可作為獨立的預測指標，區分免疫治療的獲益人群。
在著(zhù)名的Checkmate-227研究中，在TMB高（≥10個(gè)突變/Mb）的NSCLC患者中，納武利尤單抗+伊匹單抗一線(xiàn)治療將1年無(wú)進(jìn)展生存率翻了3倍多（42.6% vs. 13.2%）。這是首個(gè)證實(shí)TMB可作為免疫治療效果預測標志物的前瞻性臨床研究。
TMB高的患者接受納武利尤+伊匹單抗vs.化療的PFS
MYSTIC研究
在今年的AACR會(huì )議上，報道了MYSTIC研究血液TMB作為免疫治療預測生物標志物的結果，證明TMB成為篩選精準患者的有力預測指標。
該試驗的藥物為阿斯利康的PDL1單抗durvalumab（Imfinzi）及tremelimumab（CTLA4抑制劑）。
MYSTIC 研究是一項隨機、開(kāi)放標簽、國際多中心，比較Imfinzi單藥或Imfinzi聯(lián)合tremelimumab與標準治療含鉑化療方案，在未經(jīng)治療的轉移性非小細胞肺癌治療效果的III期研究。
共入組1118例患者，主要入組標準為確診的晚期非小細胞肺癌，無(wú)EGFR突變陽(yáng)性或ALK重排，無(wú)既往化療或系統治療，WHO體力評分0或1。
患者按1：1：1比例隨機分配接受Imfinzi（20mg / kg IV Q4W）單藥、Imfinzi（20mg/kg IV Q4W）聯(lián)合tremelimumab （1mg/kg IV Q4W至給藥4劑量）或鉑類(lèi)為基礎的化療。使用GuardantOMNI平臺對bTMB（血液TMB）進(jìn)行評估，使用FoundationOne檢測對tTMB（組織TMB）進(jìn)行評估。bTMB臨界值為≥20突變/Mb（bTMB≥20）。
研究結果
收集基線(xiàn)樣本bTMB 809例，tTMB 460例，兩治療組間的基線(xiàn)特征平衡。
tTMB的預測作用分析
os比較
tTMB≥10: Imfinzi單藥組及Imfinzi聯(lián)合tremelimumab組患者的OS均優(yōu)于化療組：18.6 vs 16.6 vs 11.9個(gè)月。但是tTMB＜10的三組患者OS無(wú)差異。
說(shuō)明tTMB對患者OS的預測起到關(guān)鍵作用，高tTMB為良性標志物，該人群用Imfinz單藥或Imfinz +tremelimumab都成功延長(cháng)OS。
bTMB的預測作用分析
os比較
bTMB≥20的患者用Imfinz +tremelimumab的中位OS明顯優(yōu)于Imfinz單藥組及化療組：21.9 vs 12.6 vs 10.0個(gè)月，當中Imfinz單藥組OS比化療組更長(cháng)，而bTMB＜20的三組OS無(wú)差異。
與化療組相比，Imfinz單藥組的OS在bTMB高表達患者中具有獲益趨勢，但不顯著(zhù)。
另外，研究發(fā)現PD-L1表達與bTMB是兩個(gè)獨立的生物標志物，兩者無(wú)相關(guān)性。
隨著(zhù)兩位免疫學(xué)家榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎以及國產(chǎn)PD-1單抗藥的上市，腫瘤免疫療法再次成為各界的關(guān)注焦點(diǎn)。有觀(guān)點(diǎn)認為，免疫治療將引領(lǐng)腫瘤治療的第三次革命。作為一種突破性的療法，腫瘤免疫治療確有其優(yōu)勢，但也存在一定的局限性。盡管抗體藥物能夠改善免疫功能，幫助患者抵抗腫瘤，但就總體療效來(lái)講，成功率仍然偏低。因此，如何準確判斷哪些患者可能受益于免疫療法是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。MYSTIC研究支持TMB可作為免疫治療生存獲益的預測生物標志物，為其提供了迄今為止最全面的研究數據。在探索性分析中，bTMB≥20與患者的OS、PFS改善相關(guān)。
盡管TMB與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的反應相關(guān)，但在正式將該生物標志物納入臨床實(shí)踐前，仍需更多的研究來(lái)幫助我們更好地理解 TMB 如何與免疫周期其他基因組之間的相互作用。
參考來(lái)源：
1. M.D. Hellmann, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. The New England Journal of Medicine. 2018;
2. Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker of survival in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Blood and tissue TMB analysis from MYSTIC, a Phase III study of first-line durvalumab ± tremelimumab vs chemotherapy. Abstract CT074；
3. Mark Yarchoan, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. The New England Journal of Medicine. 2017.
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