約五分之一的乳腺癌和胃癌有過(guò)度表達的HER2，這是一種在某些侵襲性癌細胞表面發(fā)現的酪氨酸受體激酶。許多HER2+腫瘤進(jìn)展后，一些現有的獲批療法已經(jīng)無(wú)法繼續有效控制疾病。在接受曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽汀）、帕妥珠單抗（pertuzumab）和Kadycla（trastuzumab emtansine）治療后，目前沒(méi)有獲批藥物對疾病繼續惡化的HER2+乳腺癌患者進(jìn)行治療。
在這種背景下，Margetuximab應運而生。它是一種源于生物制藥公司MacroGenics專(zhuān)有Fc優(yōu)化技術(shù)平臺的新型Fc結構域優(yōu)化免疫增強單克隆抗體。抗體Fc端通過(guò)與表達在免疫細胞表面的FcγRs受體結合，能夠引發(fā)多種免疫反應，例如抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒作用。MacroGenics利用其專(zhuān)有的Fc優(yōu)化技術(shù)平臺增加了margetuximab對激活性FcγRs受體的親和力，進(jìn)而能增強抗體藥物與免疫效應細胞之間的相互作用，從而提高細胞的效應功能。
從單抗結構上講，該藥的可變區與赫賽汀、帕托珠單抗十分相似，的區別是在恒定區做了一點(diǎn)優(yōu)化，增強了這個(gè)藥物激活機體免疫系統的能力；從而實(shí)現了一箭雙雕，即一方面通過(guò)阻斷癌細胞的HER2通路，直接殺癌；另一方面通過(guò)刺激機體的免疫系統，間接殺癌。因此又被稱(chēng)為"超級赫賽汀"。
Margetuximab臨床療效
在III期SOPHIA試驗（NCT02492711）中，Margetuximab單抗聯(lián)合化療相較于赫賽汀+化療治療復發(fā)/難治性HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌，顯著(zhù)改善了中位無(wú)進(jìn)展生存期。
該III期國際多中心非盲隨機對照臨床研究自2015年7月從北美、歐洲和亞洲214個(gè)研究機構入組曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療失敗的轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者536例（其中T-DM1治療失敗患者大約占90%），所有的試驗對象都曾經(jīng)接受過(guò)HER2+乳腺癌常用療法的治療。按1:1的比例隨機分組接受Margetuximab或赫賽汀，并且聯(lián)合四種化療藥物之一（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(cháng)春瑞濱）治療。主要研究終點(diǎn)為數據安全監測委員會(huì )放射科醫師復核的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和注射相關(guān)≥3級不良反應。
主要研究終點(diǎn)PFS：Margetuximab+化療組vs 赫賽汀+化療組：5.8個(gè)月vs 4.9個(gè)月，P=0.033。與赫賽汀+化療方案組相比，margetuximab+化療方案組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低24%。
次要研究終點(diǎn)ORR：Margetuximab組為22%（95%CI:17.3-27.7%），赫賽汀組為16%（95%CI:11.8-21.0%）。
次要研究終點(diǎn)OS：在攜帶CD16A 158F等位基因的探索性亞組中，與赫賽汀組相比，Margetuximab組中位OS延長(cháng)了6.8個(gè)月。最終的OS分析預計將在2020年完成。
安全性：Margetuximab＋化療與赫賽汀＋化療相比，安全性和耐受性相似。Margetuximab組有138例（52%）患者發(fā)生≥3級不良事件，赫賽汀組為128例（48%）。Margetuximab組有39例（15%）患者發(fā)生嚴重不良事件，赫賽汀組為46例（17%）。與赫賽汀相比，margetuximab治療時(shí)的輸注相關(guān)反應更為常見(jiàn)（13% vs 4%），主要為1級或2級并與首次給藥相關(guān)。
除了乳腺癌以外，MacroGenics還在開(kāi)展Margetuximab單抗聯(lián)合PD-1藥物用于胃癌治療的II期臨床試驗。相關(guān)數據已經(jīng)在近期召開(kāi)的2019年ASCO胃腸癌專(zhuān)題研討會(huì )上進(jìn)行了公布。受試群體的客觀(guān)緩解率（ORR）為32.7%，疾病控制率（DCR）為69.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為4.7個(gè)月。
上述研究的成功將為既往HER2靶藥治療失敗后無(wú)藥可用的患者再添新藥選擇。祝賀！MacroGenics公司預計在2019年下半年向美國食品和藥物管理局（FDA）提交Margetuximab的生物制品許可申請（BLA）。
參考文獻：
1. https://www.macrogenics.com/margetuximab-anti-her2/;
2. http://ir.macrogenics.com/static-files/c06ac223-53d2-47bd-baa6-3e5855e4f7d0.
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