毒理學(xué)研究是藥物非臨床安全性評價(jià)過(guò)程中重要環(huán)節，目的在于在研新藥用于人體之前以及在臨床研究進(jìn)行過(guò)程中，闡明靶器官的**反應、劑量相關(guān)性、**與藥物暴露的關(guān)系以及**反應的可逆性。這些信息有助于估算首次用于人體試驗的安全起始劑量和劑量范圍、選擇監測臨床不良反應的指標，為確保臨床受試者的安全提供重要的科學(xué)依據。毒理數據是介于臨床前和臨床之間的橋梁，全面理解毒理數據對臨床試驗設計具有重要意義。
臨床前需要做的常規毒理試驗如下：
對于急性**試驗，FDA不要求做，因為這么多動(dòng)物提供的數據參考價(jià)值不大。但目前CFDA是要求做的,如果缺了該條可能不受理。安全藥理試驗，如果該藥發(fā)現心臟**問(wèn)題，可能需要對心臟**機制補充研究，如果該藥有主要靶標和次要靶標，次要靶標活性很強，這時(shí)需要進(jìn)行次要藥效學(xué)或補充的安全藥理研究。對于注射劑需要做過(guò)敏試驗（包括主動(dòng)全身過(guò)敏，被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗）和溶血性試驗（體內、體外溶血）。
關(guān)于遺傳毒理試驗，抗腫瘤藥物可以在IND之后臨床II期開(kāi)展是沒(méi)有問(wèn)題的。對于生物藥指導原則不要求進(jìn)行遺傳**試驗，原因是大部分生物藥作用于細胞表面，而不進(jìn)入細胞內，所以生物藥產(chǎn)生遺傳**的可能性較小（如果大分子藥物作用靶點(diǎn)和生長(cháng)因子相關(guān)，可能要做）。
生殖毒理試驗，現在作為ICH成員國，IND前可以不做生殖毒理，但需要符合以下要求：申請臨床試驗的試驗例數不超過(guò)150例，且長(cháng)毒試驗中生殖器官沒(méi)有出現**。
重復給藥**試驗是藥物非臨床安全性研究的重要組成部分，是綜合性最強、獲得信息最多、對臨床指導意義的一項毒理學(xué)試驗，其試驗結果可判斷受試物的**靶器官，預測受試物可能引起的臨床不良反應，確定未觀(guān)察到**反應劑量水平（NOAEL），從而根據NOAEL推算推測第一次臨床試驗（FIH)的起始劑量。
從NOAEL換算成人等效劑量（HED）公式如下：HED=Animal dose*Animal Km/Human Km,
舉個(gè)列子：比如比格犬重復給藥**試驗，NOAEL為5 mg/kg，HED=5 mg/kg*20/37=2.7mg/kg。選擇人安全系數（1/10到1/1000之間），如果以1/10作為起始劑量計算的安全系數，1/10*2.7mg/kg*50kg=13.5mg，13.5mg可為第一次人體實(shí)驗（FIH）起始劑量的參考。此外還有以生物暴露量為基礎，接近藥理作用機制的推導方式，研究者最終采用的起始劑量應是各種推算方法中得到的較低劑量。
同時(shí)，動(dòng)物毒理試驗要和臨床周期相匹配：
有些情況，如抗腫瘤藥，I期臨床可能受益的病人從倫理角度不能停藥，一個(gè)月長(cháng)毒試驗可能無(wú)法支持長(cháng)期臨床試驗。很多國內臨床醫院在過(guò)倫理時(shí)候因為這個(gè)問(wèn)題通不過(guò)，而國外鮮有。這情況下，可以先報IND,藥監局不會(huì )因為四周的毒理試驗不讓上臨床。在不清楚人體代謝的情況下，IND前做很長(cháng)的毒理試驗沒(méi)有太大意義。在臨床I期病人人體藥代數據出來(lái)后，評估該數據，未來(lái)在人身上的代謝有助于該藥往前推進(jìn)，就盡快啟動(dòng)3個(gè)月的毒理試驗，從而保證臨床可能獲益的病人繼續用藥的時(shí)候，用于支持的毒理試驗已經(jīng)做完。在IND階段毒理試驗做的時(shí)間越長(cháng)，NOAEL就越低，臨床爬坡起始劑量就越低，會(huì )造成比較大的臨床損失。
試驗動(dòng)物的選擇需要注意的是：不同的靶器官動(dòng)物的敏感性不一樣，比如比格犬的胃腸道敏感，如果該藥物有胃腸道**的話(huà)，狗是合適種屬。如果是作用于凝血系統的藥物，凝血系統狗和人是最接近的。尤其是對于大分子藥物，一定要選擇相關(guān)種屬進(jìn)行試驗，如果選擇不相關(guān)種屬可能對試驗數據造成誤解。
對于**試驗結果進(jìn)行分析時(shí)，應正確理解均值數據和個(gè)體數據的意義。在分析重復給藥**試驗結果時(shí)應綜合考慮數據的統計學(xué)意義和生物學(xué)意義，要考慮具有統計學(xué)意義并不一定代表具有生物學(xué)意義；在判斷生物學(xué)意義時(shí)要考慮參數變化的劑量-反應關(guān)系、其他關(guān)聯(lián)參數的改變、與歷史背景數據的比較等因素。在分析毒理數據時(shí)一定要注意生理波動(dòng)，血壓、心律、內分泌等都存在生理波動(dòng)。還有一點(diǎn)是不要輕易用動(dòng)物個(gè)體差異解釋異常數據，哪怕1/100只動(dòng)物出現個(gè)體差異且呈量效關(guān)系，也不能排除是藥物引起。
將長(cháng)期**研究結果外推指人體時(shí)需要注意：不同種屬或個(gè)體之間對于受試物的**反應存在差異。比如：1）嚙齒類(lèi)動(dòng)物沒(méi)有膽囊，膽汁淤積性肝損傷或膽管增粗時(shí)，易出現胰 腺損傷，而人狗猴絕對不會(huì )出現，這是和生理結構相關(guān)。所以不要因為在老鼠身上看到一大堆胰 腺疾病眼睛就睜大，可以在臨床上設計胰 腺不良反應指標。2）嚙齒類(lèi)動(dòng)物牙齒不斷增長(cháng)，作用于EGFR靶點(diǎn)的抑制劑，會(huì )導致老鼠斷牙，不能推到人。3）狗是特別容易產(chǎn)生過(guò)敏或類(lèi)過(guò)敏反應，如對吐溫80超敏，極易出現肥大細胞脫顆粒。如果制劑中含吐溫80，不適合選狗做毒理試驗。4）藥物作用靶點(diǎn)在不同種屬和人體分布不同。比如PCSK9靶點(diǎn),長(cháng)毒NOAEL劑量用在生殖毒試驗中是致死劑量，死亡的原因是肝 臟**。通過(guò)查文獻和追加試驗，發(fā)現PCSK9靶點(diǎn)在懷孕嚙齒類(lèi)動(dòng)物中肝 臟是高表達的。5）有些靶點(diǎn)人和動(dòng)物的敏感性不一樣。像現在做的比較多的分子靶向藥，特別是抗腫瘤藥物，他們的共同特點(diǎn)是：和人相比的話(huà)，動(dòng)物的耐受性不好，敏感性很差，人是相反的。所以往往這一類(lèi)藥物安全窗臨床前和臨床不一樣，比如阿帕替尼。6）免疫原性，中國目前更偏向于臨床前免疫原性研究，臨床前動(dòng)物免疫原性結果對于推到人，參考價(jià)值并不大。國外很多大企業(yè)臨床前免疫原性是不做的，我們中國做的意義是用它來(lái)解釋毒理數據。7）毒理研究中給藥劑量較高，供試品在動(dòng)物體內可能呈非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)代謝過(guò)程，從而導致與人體無(wú)關(guān)的**。8）人與動(dòng)物代謝產(chǎn)物不同導致的**反應。比如代謝產(chǎn)物導致的**，藥物在人體能檢測出代謝產(chǎn)物，而在動(dòng)物中均檢測不出來(lái)，就無(wú)法為臨床提供數據支持。
一個(gè)好的臨床設計人員，根據毒理上所出現的反應、所提示的靶器官，應該對這些有所把握，但一個(gè)原則，在臨床設計的時(shí)候必須首先假設人最為敏感，長(cháng)期**研究中動(dòng)物的**反應有可能在臨床試驗中再現。本著(zhù)這樣的原則去設計實(shí)驗，才能限度的保證人體實(shí)驗安全。
對于治療一般性疾病的藥物，臨床用藥人群廣的，安全窗非常重要。一定要分析毒理NOAEL,盡可能發(fā)現死亡劑量，了解死亡原因；對于"無(wú)毒"的藥首先要考慮是否在體內暴露；特別要重視以導致猝死的靶器官**：心臟、中樞神經(jīng)、過(guò)敏休克等；要考慮臨床病人在病理狀態(tài)下對靶器官**的放大，前期為遺傳**陽(yáng)性的藥要慎重；對離子通道有影響的藥要慎重。
總之，毒理學(xué)研究為臨床提供首劑劑量和耐受劑量設計的依據，為臨床不良反應提供觀(guān)察指標，為臨床設計充分考慮種屬差異、關(guān)注重要靶器官**提供支持。要假定人是對**反應最敏感的前提下設計方案，限度的保障人體實(shí)驗安全。
作者簡(jiǎn)介：磐盛，目前在國內一家上市公司從事臨床前項目管理工作，工總主要負責藥效、藥代、毒理、IND申報，通過(guò)公司資源打造新藥研究及申報整合服務(wù)平臺，為客戶(hù)提供一體化新藥研究及全球申報解決方案。
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