2017年11月初，Dynavax新型乙肝**HEPLISAV-B™終獲FDA批準，該藥物作為世界首個(gè)CpG佐劑獲批的**，也是美國25年來(lái)首次批準的兩針免疫的新型乙型肝炎**。HEPLISAV-B是重組新佐劑**，用于預防18歲及以上成人已知的B型肝炎病毒感染。
HBsAg-1018 (HEPLISAV-B™)簡(jiǎn)介
HBsAg-1018是重組乙肝表面抗原與1018佐劑的組合，1018是一種含CpG基元的寡核苷酸(CpG-ODN)佐劑，作為一種TLR激動(dòng)劑，它可以通過(guò)激活天然免疫細胞受體TLR9，從而進(jìn)一步促進(jìn)多種免疫細胞的活化促進(jìn)**誘導的適應性免疫應答反應。HEPLISAV-B是一款將乙肝表面抗原與Dynavax專(zhuān)有的Toll樣受體（TLR）9激動(dòng)劑相結合的成人乙肝**，可增強免疫應答。它只需要在1個(gè)月內肌肉注射2次，在更短時(shí)間內以更少的注射次數完成乙肝**接種。
佐劑簡(jiǎn)介
佐劑(adjuvant)是非特異性免疫增強劑，當與抗原一起注射或預先注入機體時(shí)，可增強機體對抗原的免疫應答或改變免疫應答類(lèi)型。主要作用有延長(cháng)抗原在體內保留時(shí)間、保護抗原(特別是DNA，RNA)不受體內酶的分解、增強循環(huán)抗體的水平或產(chǎn)生更有效的保護性免疫、增強細胞介導的超敏反應的能力。
新型**應用的佐劑包括3類(lèi)：分別為目前常用的鋁佐劑；批準用于某些**的佐劑如MF59等；新開(kāi)發(fā)研制尚未用于**特別是預防性**的佐劑如CpG等。一般情況下，抗原量及免疫原性能滿(mǎn)足免疫保護的需要，則不使用佐劑為宜。
對其他已經(jīng)批準用于上市**的佐劑，只需提供該類(lèi)制劑的組分或化學(xué)組成，國內外使用該類(lèi)制劑的情況，無(wú)需對該佐劑再單獨進(jìn)行毒理和安全性研究，但應對**成品進(jìn)行嚴格的安全性研究，獲得新型**中佐劑的安全性資料。若國內外均未使用過(guò)該類(lèi)佐劑，則必須對其作用原理、安全性及佐劑效應進(jìn)行詳細的研究并建立切實(shí)可行的評價(jià)方法(HEPLISAV-B™佐劑即是如此)。
HEPLISAV臨床前安評（HBsAg+1018 ISS adjuvant）
一般毒理。僅開(kāi)展的試驗為：HBsAg+1018 ISS adjuvant：小鼠每2周一次（Days 0,14,28）共5周肌肉注射給藥并伴隨3周恢復期毒理試驗。
種屬的選擇是mice。給藥途徑與臨床一致，都是肌肉注射。給藥頻率，臨床上是一個(gè)月給2次。Mice毒理試驗是一個(gè)月給3次，每2周一次。給藥組HBsAg給藥劑量均一樣，而佐劑1018 ISS adjuvant給了低中高3個(gè)不同劑量。主要的靶器官是造血系統、脾 臟、肝 臟和注射部位。
生殖和發(fā)育毒理。開(kāi)展的試驗為：HBsAg+1018 ISS adjuvant：大鼠生殖和發(fā)育毒理試驗。該試驗在2007年開(kāi)展，而一般毒理試驗在2000開(kāi)展，估計該試驗是在臨床批件獲批之后開(kāi)展的。考慮到妊娠婦女可能會(huì )用到**，開(kāi)展此類(lèi)試驗非常的重要。在大多情況下，生殖和發(fā)育毒理試驗可與臨床試驗平行開(kāi)展。
HEPLISAV佐劑（1018 ISS adjuvant）臨床前安評
HEPLISAV的佐劑1018 ISS, 1018 ISS是2-mer phosphorothioate oligodeoxynucleotide。1018 ISS單獨開(kāi)展的毒理試驗如下。
一般毒理。開(kāi)展了三個(gè)實(shí)驗：食蟹猴每周1次共8周皮下注射伴隨4周恢復期毒理試驗、rat每周1次共8周皮下注射伴隨4周恢復期毒理試驗、mice 每2周1次（Days1, 15, 29）共5周肌肉注射伴隨3周恢復期毒理試驗。
遺傳毒理。開(kāi)展了3個(gè)經(jīng)典的遺傳毒理試驗: Ames、染色體致畸變試驗、小鼠體內微核試驗。對**制劑通常不需要遺傳毒理評估，然而，對新的佐劑或佐劑包含新分子實(shí)體的，推薦進(jìn)行開(kāi)展遺傳毒理試驗。
安全藥理。開(kāi)展了2個(gè)試驗：rabbit 靜脈給藥佐劑安全藥理試驗（包括熱原檢測）、baboons靜脈或皮下給藥佐劑安全藥理試驗（包括細胞因子檢測）
總結：
根據指導原則，**不同于一般的化學(xué)藥品，藥代、毒理的試驗要求具有特殊性。**通常不需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。必要時(shí)，應建立敏感的動(dòng)物模型考察減毒活**的生物分布。**的動(dòng)物毒理試驗應選用相關(guān)種屬進(jìn)行，至少選擇一種相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行**試驗。試驗內容主要包括重復給藥**試驗、急性**試驗、局部刺激性試驗等，必要時(shí)還應包括生殖**試驗。接種劑量原則上應使**在動(dòng)物體內達到的免疫應答。**的動(dòng)物長(cháng)期**試驗不需要每日給藥，接種次數建議至少比臨床擬定的接種次數多1次，一般采取2～3周的暴露間隔（HEPLISAV也是如此）。試驗應考察接種部位和全身的病理反應，應盡可能進(jìn)行**的免疫原性試驗，包括血清中和抗體效價(jià)或其它與免疫應答有關(guān)的研究，重點(diǎn)考察**誘導的免疫**作用，需關(guān)注對**誘導的保護性細胞因子和與**有關(guān)的炎癥因子的檢測和分析。
HEPLISAV-B™從立項到上市，總計用了21年時(shí)間。但于一個(gè)需要給很多人使用的**來(lái)說(shuō)，安全性是最重要的因素，所以它確實(shí)需要花費很長(cháng)時(shí)間。通過(guò)對HEPLISAV-B™臨床前安全性評價(jià)進(jìn)行概述，為**類(lèi)安全性評價(jià)提供參考。
作者簡(jiǎn)介：磐盛，美國PMP認證。目前在國內一家上市公司從事臨床前項目管理工作，主要負責藥效、藥代、毒理、IND申報。通過(guò)公司資源打造新藥研究及申報整合服務(wù)平臺，為客戶(hù)提供一體化新藥研究及全球申報解決方案
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