生物藥是制藥行業(yè)近年來(lái)發(fā)展最快的子行業(yè)之一，從過(guò)去幾年全球藥物銷(xiāo)售排行榜中可以看出，銷(xiāo)量前10的藥物中，生物藥的比例逐年上升。2017年，7種為生物大分子藥，充分展現了市場(chǎng)對于生物藥的認可。過(guò)去數年，中國生物藥市場(chǎng)正處于快速發(fā)展階段，增長(cháng)速度超越全球市場(chǎng)，預期未來(lái)將繼續強勁增長(cháng)。
毒理學(xué)安全性評價(jià)是介于臨床前和臨床之間的橋梁，是藥物非臨床安全性評價(jià)過(guò)程中重要環(huán)節，全面理解毒理數據對臨床試驗設計、提示人體用藥安全具有重要意義。
與小分子化藥不同，大分子生物藥具有獨特的種屬特異性、免疫原性、多種組織親和性等，生物藥的毒理學(xué)評價(jià)更多的強調具體問(wèn)題具體分析的原則，評價(jià)其安全性。對于常規的生物藥，一般而言，IND之前要開(kāi)展的毒理試驗總結如下。
急性**試驗。通過(guò)急性試驗可獲得劑量**之間的劑量-反應關(guān)系，為長(cháng)期**試驗劑量選擇提供參考。急性**試驗可結合在一般藥理學(xué)試驗中進(jìn)行。也可考慮將一般藥理學(xué)參數結合到這些試驗的設計中。對于急性**試驗，FDA不要求做。但目前CFDA要求做,如果缺了該試驗可能不受理。
長(cháng)期**試驗。長(cháng)期重復給藥**試驗是綜合性最強、獲得信息最多、對臨床指導意義的一項試驗。試驗目的在于確立**靶器官、劑量反應關(guān)系、NOAEL值等。安全藥理試驗、免疫原性/**試驗（淋巴細胞表型、細胞因子免疫球蛋白和補體分析等）通常結合在長(cháng)毒試驗中進(jìn)行。
重復給藥的周期應根據臨床試驗的周期和給藥頻率以及動(dòng)力學(xué)參數而決定，可從四周，13周至26周。由于大分子半衰期比較長(cháng)，給藥頻率通常是每周一次，恢復期四周至10周不等，取決于藥物的清除率。
免疫原性是指機體受刺激后產(chǎn)生的對該抗原的特異的適應性免疫應答，涉及細胞和體液免疫應答，也包括固有性免疫應答。抗藥抗體影響藥物的暴露量，通常在給藥前、給藥中期、給藥期末、恢復期各采集一次。免疫原性結果用來(lái)解釋毒理數據，但其結果對于推至人，參考價(jià)值并不大。免疫抑制和免疫刺激反應是值得關(guān)注的免疫**。在重復給藥試驗中重點(diǎn)觀(guān)察免疫器官組織病理學(xué)檢查、淋巴器官稱(chēng)重、血液學(xué)（含白細胞分類(lèi)）等免疫學(xué)指標，為臨床研究方案的設計提供重要參考。
安全藥理試驗。安全藥理試驗核心組合試驗包括評估中樞神經(jīng)系統、呼吸系統、心血管系統。可單獨進(jìn)行試驗，但一般整合在單次給藥或重復給藥的**試驗中進(jìn)行。注意應選擇相關(guān)性的動(dòng)物種屬，因其缺乏相關(guān)性，很少用嚙齒類(lèi)動(dòng)物。
組織交叉試驗。組織交叉試驗一般僅對單克隆抗體要求，目的是檢查被評估的生物藥是否與人體和動(dòng)物的各種組織有交叉反應。試驗采用免疫組織化學(xué)直接染色法評價(jià)生物素化的供試品（Biotin-TA）和生物素化的對照品（Biotin-CA）與新鮮冰凍的正常人體或動(dòng)物（食蟹猴/大鼠）組織的結合來(lái)確定是否有交叉反應。
局部耐受性和過(guò)敏性試驗。對注射類(lèi)的生物藥需進(jìn)行局部耐受試驗，包括主動(dòng)過(guò)敏，被動(dòng)過(guò)敏，和局部刺激試驗。局部刺激試驗可在先期的急性或重復給藥的**試驗中進(jìn)行評價(jià)。溶血性試驗目的是觀(guān)察受試物是否能夠引起溶血和紅細胞凝聚，包括體內/體外溶血試驗。
在生物藥毒理安全評價(jià)中，還要特別關(guān)注動(dòng)物種屬選擇。一般應考慮兩種相關(guān)動(dòng)物種屬，但在只能確定一種相關(guān)動(dòng)物的情況下，使用一種相關(guān)動(dòng)物種屬也被接受。特別要注意應避免使用不相關(guān)的動(dòng)物種屬，因不相關(guān)動(dòng)物會(huì )誤導藥物安評。如果確認無(wú)相關(guān)動(dòng)物種屬，應考慮使用表達人源受體的相關(guān)轉基因動(dòng)物。此外，即使短期**試驗必須用兩種動(dòng)物確定**，隨后的長(cháng)期**試驗可能仍有理由使用一種動(dòng)物，例如當兩種動(dòng)物的短期**試驗結果類(lèi)似時(shí)。
設計給藥劑量時(shí)，劑量應反映劑量-**反應關(guān)系，包括一個(gè)中毒劑量和一個(gè)未觀(guān)察到不良反應的劑量(NOAEL)。對某些**很小的產(chǎn)品，不可能規定一個(gè)特定的劑量，高劑量選擇時(shí)，可考慮達到大約10倍的臨床劑量下的暴露量或1000 mg/kg為劑量。
近日，華海藥業(yè)在纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現極微量基因**雜質(zhì)--亞硝基二甲胺(NDMA)，雜質(zhì)研究也是安全性評價(jià)的關(guān)注點(diǎn)。尤其對于生物藥來(lái)說(shuō)，生物藥分離提純工藝復雜，生產(chǎn)過(guò)程每一環(huán)節或制備條件的改變均可影響非臨床安評的合理性。安全性擔憂(yōu)來(lái)源主要包括生物制品本身和雜質(zhì)，前者包含活性成分和產(chǎn)品相關(guān)蛋白，雜質(zhì)主要包括工藝相關(guān)、產(chǎn)品相關(guān)組織和環(huán)境污染雜質(zhì)。指導原則中指出：雜質(zhì)的安全性問(wèn)題應盡可能通過(guò)質(zhì)量控制手段來(lái)解決，而不是建立一套非臨床實(shí)驗方案來(lái)評估。
藥物研發(fā)主要關(guān)注的是有效性和安全性，通過(guò)毒理試驗發(fā)現安全窗、**靶器官、不良反應等，為預測人體不良反應提供數據。文章中簡(jiǎn)略描述大分子生物藥IND之前所需要開(kāi)展的毒理試驗，每個(gè)實(shí)驗在開(kāi)展過(guò)程中都有很多注意點(diǎn)。電影《我不是藥神》中為吃不起藥的患者的無(wú)助感到心酸，為開(kāi)發(fā)出老百姓用的起的生物藥，隨著(zhù)政府政策積極變革、資本投資增加、CRO一體化平臺等因素利好下，國內生物藥蓬勃發(fā)展。做好大分子生物藥臨床前毒理安評工作，為新藥研發(fā)提供安全性數據、降低新藥研發(fā)風(fēng)險、預測人體臨床安全具有重要意義，依然嚴肅嚴謹，不敢有懈怠。
參考資料：
1.ICH S6 (R1) Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, 2011
2.CFDA: 治療用生物制品非臨床安全性 技術(shù)審評一般原則, 2007。
作者簡(jiǎn)介：磐盛，目前在國內一家上市公司從事臨床前項目管理工作，工總主要負責藥效、藥代、毒理、IND申報，通過(guò)公司資源打造新藥研究及申報整合服務(wù)平臺，為客戶(hù)提供一體化新藥研究及全球申報解決方案。
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