金筆獎 | 淺談重復給藥**試驗注意事項

熱門推薦：重復給藥**試驗 , 檢測指標 , **反應 ,

作者：磐盛來源：CPhI制藥在線

2018-05-21

重復給藥**試驗是藥物安全評價的主要內容之一，是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環(huán)節(jié)。通過重復給藥的動物試驗表征受試物的**作用，推測臨床試驗的起始劑量和安全劑量范圍，提示臨床試驗重點監(jiān)測指標，都具有重要參考意義。

重復給藥**試驗是藥物非臨床安全性研究的重要組成部分，是綜合性最強、獲得信息最多、對臨床指導意義的一項毒理學試驗，其試驗結果可判斷受試物的**靶器官，預測受試物可能引起的臨床不良反應，確定未觀察到**反應劑量水平（NOAEL），從而根據(jù)NOAEL推算推測第一次臨床試驗（FIH)的起始劑量。

在進行重復給藥**試驗時，列出以下幾點需予以注意。

1、給藥劑量選擇

重復給藥**試驗原則上至少應設低、中、高3個劑量組，以及1個對照組。高劑量原則上使動物產生明顯的**反應，低劑量原則上相當或高于動物藥效劑量或臨床使用劑量的等效劑量，中劑量在高劑量和低劑量之間設立，以考察**的劑量-反應關系。

在高劑量組，出現(xiàn)動物死亡或不耐受而降劑量等明顯**反應屬于正常，但也不能以探究供試品的較寬的安全窗而定的太高。低劑量組劑量可以定的保守一些，以便找到NOAEL值。設定**試驗中給藥劑量的參考資料包括：1）如果前期做過毒理試驗，可同類藥物**試驗中采用的劑量和結果，比如前期的耐受劑量試驗、劑量探索試驗等。2)參考藥代試驗的劑量和結果3）藥理或藥效試驗的劑量和結果。

2、檢測指標

給藥結束，進行組織病理學檢查并出具完整的病理學檢查報告。對于申報CFDA的，如發(fā)現(xiàn)異常變化，應附有相應的組織病理學照片。非嚙齒類動物對照組和各給藥組主要臟器組織均應進行組織病理學檢查；嚙齒類動物僅對照組、高劑量組、尸檢異常動物應進行詳細檢查，如高劑量組動物某一組織發(fā)生病理改變，需要對其他劑量組動物的相同組織進行組織病理學檢查，以便確定NOAEL劑量。

CFDA《藥物重復給藥**試驗技術指導原則》指出：給藥結束后，繼續(xù)觀察恢復期動物，以了解**反應的可逆性和可能出現(xiàn)的遲發(fā)**。比如在恢復期，即使在給藥期沒有發(fā)現(xiàn)供試品相關的眼科和ECG變化，也建議進行一次的眼科或ECG檢查，以探究可能出現(xiàn)的遲發(fā)**。ICH指導原則指出：恢復期目的是檢查**影響的可逆性，而不是延遲**，所以如果在給藥期如果沒有發(fā)現(xiàn)**反應，那么在恢復期就沒必要再次檢測。如果試驗進行雙報（CFDA+FDA)，要以滿足CFDA的基本要求為準。

同樣，對于恢復期的嚙齒類動物，如申報CFDA，各劑量組都需要有動物進入恢復期，而對于申報FDA，只需要對照組和高劑量組動物進入恢復期。如果試驗進行雙報（CFDA+FDA)，要以滿足CFDA的基本要求為準。

如果病理報告需要由美國認證的病理學家書寫，病理學家在國外的，如果客戶著急申報IND，建議收到病理報告后盡快審計、簽署，并通知國外專家將切片、原始報告寄送回國內（從寄送到接受預計3周時間），避免因為沒有收到原件而給試驗歸檔造成不便。

3、正確理解試驗數(shù)據(jù)的意義

在對重復給藥**試驗結果進行分析時，應正確理解均值數(shù)據(jù)和個體數(shù)據(jù)的意義。嚙齒類動物重復給藥**試驗中組均值的意義通常大于個體動物數(shù)據(jù)的意義；非嚙齒類動物單個動物的試驗數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學意義，是試驗動物數(shù)量較少、個體差異較大的原因。在分析重復給藥**試驗結果時應綜合考慮數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學意義和生物學意義，要考慮具有統(tǒng)計學意義并不一定代表具有生物學意義；在判斷生物學意義時要考慮參數(shù)變化的劑量-反應關系、其他關聯(lián)參數(shù)的改變、與歷史背景數(shù)據(jù)的比較等因素。比如Eosnophils（嗜酸性粒細胞）正常值范圍較窄，對照組數(shù)值為0.01，給藥組數(shù)值為0.03。雖然可能具有統(tǒng)計學意義，但變化范圍在實驗室歷史背景范圍內，且無劑量相關性，其變化就無生物學意義。

4、正確判斷**反應

給藥組和對照組之間檢測結果的差異可能來源于受試物有關的**、動物對藥物的適應性改變、正常的生理波動或動物應激。在分析試驗結果時，尤其要關注參數(shù)變化的劑量－反應關系、組內動物的參數(shù)變化幅度和性別差異，同時綜合考慮多項毒理學指標的檢測結果。單個參數(shù)的變化往往并不足以判斷化合物是否引起**反應。

比如試驗中單純的肌酸激酶升高可能和應激性反應有關。如果是長期的肌酸激酶升高，可能與心肌病變有關，但結合病理結果可做出更好的判斷。大體解剖時觀察到肝臟體積變大、重量增加，臨床病理參數(shù)發(fā)現(xiàn)ALT, AST升高，組織病理學發(fā)現(xiàn)肝細胞水樣變性，通過多項毒理學指標檢測結果可判斷肝臟可能是**靶器官。

總之，重復給藥**試驗是藥物安全評價的主要內容之一，是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環(huán)節(jié)。通過重復給藥的動物試驗表征受試物的**作用，推測臨床試驗的起始劑量和安全劑量范圍，提示臨床試驗重點監(jiān)測指標，都具有重要參考意義。

參考資料：

1. 藥物重復給藥**試驗技術指導原則

2. Addendum to S6, preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmacheticals ICH Harmonised Tripartite Guideline.

作者簡介：磐盛，目前在國內一家上市公司從事臨床前項目管理工作，工總主要負責藥效、藥代、毒理、IND申報，通過公司資源打造新藥研究及申報整合服務平臺，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報解決方案。