中國胰島素產(chǎn)品的發(fā)展歷程代到第三代的科技變化

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作者：張功臣來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2018-03-16

胰島素應用于臨床九十多年共經(jīng)歷了三代里程碑式的進(jìn)步，基因重組技術(shù)的發(fā)展使胰島素制劑從第一代胰島素（動(dòng)物胰島素）到第二代胰島素（人胰島素），再到第三代胰島素（胰島素類(lèi)似物）。

中國胰島素產(chǎn)品的發(fā)展歷程

質(zhì)量源于設計風(fēng)險源于認知

胰島素是一種蛋白質(zhì)激素，由胰臟內的胰島β細胞分泌。胰島素參與調節糖代謝，控制血糖平衡，可用于治療糖尿病。

1921年胰島素被加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特第一次發(fā)現。1922年開(kāi)始，胰島素被用于臨床，使過(guò)去不治的糖尿病及其并發(fā)癥患者得以挽救。胰島素早期是從豬和牛的胰腺中提取，與人胰島素相比，豬胰島素有1個(gè)氨基酸不同，牛胰島素有3個(gè)氨基酸不同，半合成人胰島素是將豬胰島素中第30位丙氨酸置換成與人胰島素相同的蘇氨酸。

現在臨床常用的胰島素是采用生物工程技術(shù)制備的高純度生物合成人胰島素，重組DNA技術(shù)有AB鏈合成法和逆轉錄法。1965年9月17日，世界上第一個(gè)人工合成的胰島素--牛胰島素在中國誕生，參與該科研項目的科學(xué)家包括鄒承魯與王應睞等知名院士。AB鏈合成法是將人工合成的人胰島素A鏈和B鏈基因分別與半乳糖苷酶基因連接，形成融合基因，分別在大腸桿菌中表達A鏈和B鏈，再通過(guò)化學(xué)方法連接起來(lái)，該方法由于缺點(diǎn)較多，目前已很少采用。

20世紀80年代，丹麥知名制藥企業(yè)諾和諾德公司率先實(shí)現了通過(guò)重組DNA 的方法進(jìn)行人胰島素的工業(yè)化生產(chǎn)，其制造出大量高純度的合成人胰島素，從此，動(dòng)物胰島素時(shí)代由此結束。逆轉錄法是將制備的含胰島素DNA的質(zhì)粒植入大腸桿菌或酵母菌中表達胰島素原，經(jīng)酶切得到活性胰島素。逆轉錄法采用大腸桿菌表達量較高，但后續純化較難；采用酵母菌表達量較低，但后續純化較方便。采用逆轉錄法制備胰島素時(shí)，生產(chǎn)工藝分為種子擴增、發(fā)酵培養、分離、純化與凍干等。

2001年12月26日諾和諾德對外宣布，首個(gè)可進(jìn)行胰島素泵治療的胰島素類(lèi)似物門(mén)冬胰島素通過(guò)美國FDA審批。2005年4月，首個(gè)預混胰島素類(lèi)似物制劑諾和銳30（含30%可溶性門(mén)冬胰島素，70%精蛋白門(mén)冬胰島素）在中國上市。2010年2月26日，長(cháng)效胰島素類(lèi)似物地特胰島素獲得國家食品藥品監督管理局批準，獲準在中國上市。

圖1是胰島素制劑的生產(chǎn)工藝流程圖制劑流程。首先，原輔料在稱(chēng)量間按照配方進(jìn)行稱(chēng)量后到配制間配液，經(jīng)預過(guò)濾器和除菌過(guò)濾器過(guò)濾后去灌裝。用于注射筆和玻璃珠硅化的硅化液在全排風(fēng)的生物安全柜內進(jìn)行配制稀釋?zhuān)♂尯玫墓杌橐菏褂貌Ａ萜魇⒀b，轉運到注射筆和玻璃珠清洗區。清洗后的注射筆密封片和清洗硅化后的玻璃珠使用各自專(zhuān)用的容器進(jìn)行轉運，同免洗膠塞一樣均經(jīng)過(guò)滅菌后去灌裝間待用。灌裝線(xiàn)由清洗機、隧道烘箱和灌裝機組成，灌裝機通常采用RABS或隔離器Isolator進(jìn)行無(wú)菌保證。注射筆在清洗機內進(jìn)行內外壁的清洗并硅化，然后由傳送帶輸送到隧道烘箱進(jìn)行干熱滅菌并除熱原。灌裝機由配件裝配站，灌注排組成，分別進(jìn)行塞膠塞、注入玻璃珠(混懸液使用，溶液無(wú)需玻璃珠)，灌裝藥液，密封等工序。灌裝后的注射筆經(jīng)全自動(dòng)燈檢或半自動(dòng)燈檢或手動(dòng)燈檢后剔除不合格品，進(jìn)入冷庫存放，經(jīng)檢驗合格后包裝入成品庫。

圖1 胰島素制劑的工藝方框流程圖

綜上所述，胰島素應用于臨床九十多年共經(jīng)歷了三代里程碑式的進(jìn)步，基因重組技術(shù)的發(fā)展使胰島素制劑從第一代胰島素（動(dòng)物胰島素）到第二代胰島素（人胰島素），再到第三代胰島素（胰島素類(lèi)似物）。這一變化過(guò)程顯示人們追求生理性降糖，并不斷研發(fā)更好模擬正常人體生理降糖模式的胰島素用于糖尿病。目前臨床應用最廣泛的是第二代胰島素（人胰島素）與第三代胰島素（胰島素類(lèi)似物）。

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3. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

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7. 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心，中國醫藥科技出版社，GMP實(shí)施指南，2010

8. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統，2016

【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥流體與生物工藝系統的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，ISPE培訓專(zhuān)家，國家藥監局檢查員培訓專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。

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