質量源于設計 風險源于認知
胰島素是一種蛋白質激素，由胰臟內的胰島β細胞分泌。胰島素參與調節(jié)糖代謝，控制血糖平衡，可用于治療糖尿病。
1921年胰島素被加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特第一次發(fā)現(xiàn)。1922年開始，胰島素被用于臨床，使過去不治的糖尿病及其并發(fā)癥患者得以挽救。胰島素早期是從豬和牛的胰 腺中提取，與人胰島素相比，豬胰島素有1個氨基酸不同，牛胰島素有3個氨基酸不同，半合成人胰島素是將豬胰島素中第30位丙氨酸置換成與人胰島素相同的蘇氨酸。
現(xiàn)在臨床常用的胰島素是采用生物工程技術制備的高純度生物合成人胰島素，重組DNA技術有AB鏈合成法和逆轉錄法。1965年9月17日，世界上第一個人工合成的胰島素--牛胰島素在中國誕生，參與該科研項目的科學家包括鄒承魯與王應睞等知名院士。AB鏈合成法是將人工合成的人胰島素A鏈和B鏈基因分別與半乳糖苷酶基因連接，形成融合基因，分別在大腸桿菌中表達A鏈和B鏈，再通過化學方法連接起來，該方法由于缺點較多，目前已很少采用。
20世紀80年代，丹麥知名制藥企業(yè)諾和諾德公司率先實現(xiàn)了通過重組DNA 的方法進行人胰島素的工業(yè)化生產(chǎn)，其制造出大量高純度的合成人胰島素，從此，動物胰島素時代由此結束。逆轉錄法是將制備的含胰島素DNA的質粒植入大腸桿菌或酵母菌中表達胰島素原，經(jīng)酶切得到活性胰島素。逆轉錄法采用大腸桿菌表達量較高，但后續(xù)純化較難；采用酵母菌表達量較低，但后續(xù)純化較方便。采用逆轉錄法制備胰島素時，生產(chǎn)工藝分為種子擴增、發(fā)酵培養(yǎng)、分離、純化與凍干等。
2001年12月26日諾和諾德對外宣布，首個可進行胰島素泵治療的胰島素類似物門冬胰島素通過美國FDA審批。2005年4月，首個預混胰島素類似物制劑諾和銳30（含30%可溶性門冬胰島素，70%精蛋白門冬胰島素）在中國上市。2010年2月26日，長效胰島素類似物地特胰島素獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，獲準在中國上市。
圖1是胰島素制劑的生產(chǎn)工藝流程圖制劑流程。首先，原輔料在稱量間按照配方進行稱量后到配制間配液，經(jīng)預過濾器和除菌過濾器過濾后去灌裝。用于注射筆和玻璃珠硅化的硅化液在全排風的生物安全柜內進行配制稀釋，稀釋好的硅化乳液使用玻璃容器盛裝，轉運到注射筆和玻璃珠清洗區(qū)。清洗后的注射筆密封片和清洗硅化后的玻璃珠使用各自專用的容器進行轉運，同免洗膠塞一樣均經(jīng)過滅菌后去灌裝間待用。灌裝線由清洗機、隧道烘箱和灌裝機組成，灌裝機通常采用RABS或隔離器Isolator進行無菌保證。注射筆在清洗機內進行內外壁的清洗并硅化，然后由傳送帶輸送到隧道烘箱進行干熱滅菌并除熱原。灌裝機由配件裝配站，灌注排組成，分別進行塞膠塞、注入玻璃珠(混懸液使用，溶液無需玻璃珠)，灌裝藥液，密封等工序。灌裝后的注射筆經(jīng)全自動燈檢或半自動燈檢或手動燈檢后剔除不合格品，進入冷庫存放，經(jīng)檢驗合格后包裝入成品庫。
圖1 胰島素制劑的工藝方框流程圖
綜上所述，胰島素應用于臨床九十多年共經(jīng)歷了三代里程碑式的進步，基因重組技術的發(fā)展使胰島素制劑從第一代胰島素（動物胰島素）到第二代胰島素（人胰島素），再到第三代胰島素（胰島素類似物）。這一變化過程顯示人們追求生理性降糖，并不斷研發(fā)更好模擬正常人體生理降糖模式的胰島素用于糖尿病。目前臨床應用最廣泛的是第二代胰島素（人胰島素）與第三代胰島素（胰島素類似物）。
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【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐，全國制藥工程設計競賽委員會專家，ISPE培訓專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓專家，國家標準《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設計規(guī)范》編委。
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