質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知
隨著(zhù)當今藥品生產(chǎn)行業(yè)內外部日趨復雜的環(huán)境及各藥品監管機構的大力推動(dòng)，質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality Risk Management, QRM）已成為藥品生產(chǎn)企業(yè)良好運營(yíng)及發(fā)展的重要工具。質(zhì)量風(fēng)險管理是一種事先的、有組織的活動(dòng)，要求企業(yè)基于各種歷史數據、理論分析及風(fēng)險涉眾，對所有風(fēng)險相關(guān)過(guò)程進(jìn)行分析和評估，識別潛在風(fēng)險；進(jìn)行風(fēng)險分級，通過(guò)風(fēng)險評估的結果來(lái)決定所需采用的控制方法，從而達到質(zhì)量風(fēng)險管理的目的。質(zhì)量風(fēng)險管理是制藥質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System, PQS）中兩個(gè)"助推器"之一，也是制藥配液技術(shù)應用過(guò)程中的關(guān)鍵內容。應采用合適的風(fēng)險管理工具和方法來(lái)識別、確定和控制制藥配液系統整個(gè)生命周期各活動(dòng)的風(fēng)險，包括系統的設計、建造、安裝、確認及運行等。
在風(fēng)險評估工作開(kāi)始前，應確認合適的人員組成制藥配液系統風(fēng)險評估小組。制藥配液系統風(fēng)險評估小組成員的職責主要為遵守、執行質(zhì)量風(fēng)險管理程序；確保按照質(zhì)量風(fēng)險管理程序的規定執行各種活動(dòng)，收集并分析從所有活動(dòng)中獲得的數據，并完成有關(guān)文件的操作。風(fēng)險評估小組人員應當來(lái)自學(xué)科和領(lǐng)域的專(zhuān)家小組，團隊成員應具備與配液系統、相關(guān)控制及用戶(hù)期望有關(guān)的知識，根據風(fēng)險評估項目小組成員可以包括：質(zhì)量風(fēng)險評估小組負責人、產(chǎn)品研發(fā)專(zhuān)家（如適用）、工藝研發(fā)專(zhuān)家（如適用）、技術(shù)轉移人員（如適用）、生產(chǎn)操作最終用戶(hù)、工程維護/技術(shù)支持負責人、質(zhì)量部門(mén)項目負責人、現場(chǎng)質(zhì)量檢驗負責人（實(shí)驗室操作、樣品管理、確認支持）、廠(chǎng)房設計負責人、工藝設計負責人、設備設計負責人（包括配液系統、自控系統供應商，如適用）、公用工程設計負責人與項目經(jīng)理/小組負責人（設計、建造、調試和確認等，如適用）。
ICH Q9中關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality Risk Management, QRM）的定義為：質(zhì)量風(fēng)險管理是質(zhì)量管理方針、程序及規范在評估、控制、溝通和回顧風(fēng)險時(shí)的系統應用。
"風(fēng)險( Risk )"由兩個(gè)關(guān)鍵因素構成：危害發(fā)生的可能性與危害發(fā)生的嚴重性。有效地管理風(fēng)險就是對風(fēng)險的這兩個(gè)因素的控制。QRM是通過(guò)掌握足夠的知識、事實(shí)、數據后，前瞻性地推斷未來(lái)可能會(huì )發(fā)生的事件，通過(guò)風(fēng)險控制，避免危害發(fā)生，其程序及為標準流程模式圖包含識別潛在風(fēng)險、分析潛在風(fēng)險、評價(jià)潛在風(fēng)險與控制潛在風(fēng)險（圖1）。
圖1 風(fēng)險評估原理圖
風(fēng)險評估活動(dòng)適用于制藥配液系統的各個(gè)層級，評估范圍可涵蓋項目、單個(gè)活動(dòng)或具體事項等。在不同情境中，所使用的評估工具和技術(shù)可能會(huì )有差異。
一、風(fēng)險識別
風(fēng)險識別是指根據風(fēng)險問(wèn)題或風(fēng)險描述，系統地利用信息來(lái)確定可能的危害（危險）因素的過(guò)程。這種信息可以是歷史數據、理論分析、指導性的意見(jiàn)等。風(fēng)險識別針對的是"什么事項可以導致錯誤的發(fā)生？" 這一問(wèn)題，包括確定其可能的后果。針對配液系統可從以下方面考慮：
- 配液工序關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如含量、可見(jiàn)異物、pH等；
- 配液工序關(guān)鍵工藝參數，如溫度、壓力、攪拌轉速、時(shí)間等；
- 配液系統，如不銹鋼配液系統、一次性配液系統；
- 自控系統；
- 公用工程。
二、風(fēng)險分析
風(fēng)險分析是對所關(guān)聯(lián)已經(jīng)確認了的危害因素進(jìn)行估計。將危害發(fā)生的可能性及其危害嚴重性聯(lián)系起來(lái)的一種定性或定量過(guò)程，并要考慮其是否具有可檢測性。風(fēng)險分析時(shí)可從以下方面考慮：
- 產(chǎn)品質(zhì)量
- 系統失效/故障
- 數據可靠性
- 公用工程設施
在制藥配液系統風(fēng)險評估過(guò)程中，風(fēng)險分析是最重要的環(huán)節，需要有豐富經(jīng)驗的技術(shù)人員以及質(zhì)量相關(guān)人員共同完成。如果在風(fēng)險分析過(guò)程中，由于人員的專(zhuān)業(yè)技術(shù)或者評估理解出現差錯，有可能會(huì )造成本來(lái)風(fēng)險很高的因素被誤評為低風(fēng)險，進(jìn)而對其忽略控制，造成產(chǎn)品的質(zhì)量缺陷，甚至會(huì )影響患者的用藥安全；或者本來(lái)很低的風(fēng)險被誤評為高風(fēng)險，造成不必要的資源和成本的浪費。因此在風(fēng)險分析過(guò)程中，需要確保所有相關(guān)部門(mén)都參與評估及所有參與風(fēng)險分析的人員理解風(fēng)險的評估過(guò)程。
三、風(fēng)險評價(jià)
風(fēng)險評價(jià)是將所確定和分析的風(fēng)險與所給定的風(fēng)險標準進(jìn)行比較的過(guò)程。配液系統發(fā)生較高的風(fēng)險可能有以下幾個(gè)方面：
- 手動(dòng)操作造成人為失誤；- 設備選型和設計缺陷；
- 所選部件無(wú)法完全滿(mǎn)足工藝過(guò)程需要；
- 歷史上有缺陷的設施/工序；
- 一個(gè)工序的具體內容（批處理開(kāi)始階段，批量轉換、轉移、后期維護）；
- 新進(jìn)員工未經(jīng)培訓或變更操作人員。
專(zhuān)家簡(jiǎn)介：張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥用水系統、無(wú)菌與生物工藝系統的研究與實(shí)踐。全國大學(xué)生制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，國際制藥工程協(xié)會(huì )（ISPE）水與蒸汽系統課題培訓專(zhuān)家，國家藥品監督管理局檢查員培訓專(zhuān)家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。
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