【作者簡(jiǎn)介】張功臣，中國藥典制藥用水標準體系課題組成員
對于全球制藥用水標準體系的發(fā)展而言，歐盟藥典注射用水專(zhuān)論<0169>的修訂是一次小小的革命。自2017年4月1日正式生效以來(lái)，歐盟開(kāi)始允許使用等同于蒸餾技術(shù)的方法來(lái)生產(chǎn)注射用水。與蒸餾技術(shù)生產(chǎn)注射用水相比較，膜分離技術(shù)在經(jīng)濟性和生態(tài)環(huán)保性能方面都更具優(yōu)勢，也更加高效，這是因為過(guò)程中省去了生產(chǎn)工業(yè)蒸汽所需的許多設備，節約了大量的能源，注射用水的原水綜合利用率高達85%，因此生產(chǎn)成本更低。歐洲藥典制藥用水的主要發(fā)展歷程如下：
•1998-2000年，歐洲藥典刪除了大部分化學(xué)測試項，收錄制藥用水的電導率測定法，注射用水要求采用總有機碳測定法；
•2002年，美國藥典、歐洲藥典與日本藥典同意開(kāi)始對制藥用水的部分內容進(jìn)行協(xié)調統一，歐洲藥典收錄了高純水；
•2004年7月1日，歐洲藥典修訂了電導率限度，收錄透析用水；
•2017年4月1日，歐洲藥典允許非蒸餾法制備注射用水；
•2019年，歐洲藥典EP9.7刪除了高純水，新增了用于草藥提取的提取用水。
（一）歐洲藥典
藥典是一個(gè)國家/地區記載藥品標準與規格的官方法典，一般由國家/地區的藥品監督管理局主持編纂、頒布實(shí)施，國際性藥典則由公認的國際組織或有關(guān)國家協(xié)商編訂。《歐洲藥典》（European Pharmacopoeia，EP）為歐洲藥品質(zhì)量檢測的唯一指導文獻，所有藥品和藥用底物的生產(chǎn)廠(chǎng)家在歐洲范圍內推銷(xiāo)和使用的過(guò)程中，必須遵循《歐洲藥典》的質(zhì)量標準。《歐洲藥典》由歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）負責出版和發(fā)行，歐洲藥典委員會(huì )在1964年成立，并于1977年出版了第一版《歐洲藥典》。2019年7月，第十版《歐洲藥典》出版（EP10），EP10為最新版的制藥用水質(zhì)量標準（表1），于2020年1月生效。
表1 最新版歐洲藥典的制藥用水
備注：（1） 歐洲藥典規定：散裝純化水的電導率不符合散裝注射用水（0619）規定時(shí)，則根據5.20章節進(jìn)行元素雜質(zhì)風(fēng)險評估。（2） 純化水TOC檢測法和易氧化物檢測法兩項可選做一項。
（二）歐盟GMP及配套指南
EMA是European Medicines Agency的縮寫(xiě)，位于英國倫敦的歐盟藥品管理機構。EMA對通過(guò)生物技術(shù)和其他高技術(shù)生產(chǎn)的藥品進(jìn)行集中評審，EEA也受理艾滋病、癌癥、糖尿病或神經(jīng)退化等疾病藥 品和罕見(jiàn)病藥的直接申報注冊，其他各類(lèi)新藥的申請者在向某一國家申報注冊批準后可以向EMA申請歐盟總體上市許可或推薦。EMA還向新藥開(kāi)發(fā)單位提供 技術(shù)和方案指導，出版關(guān)于質(zhì)量、安全和療效檢測的指南文件。EMA與歐洲藥典（EDQM）、世界衛生組織（WHO）、國際藥品注冊技術(shù)協(xié)調組織 （ICH）一起執行與實(shí)施共同的GMP標準和質(zhì)量標準。
2014年8月13日，歐盟（EU）在其官方網(wǎng)站上發(fā)布了新修訂的歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（EU GMP）第一部分"藥品基本要求"中的第三章"廠(chǎng)房與設備"、第五章"生產(chǎn)"和第八章"投訴、質(zhì)量缺陷與產(chǎn)品召回"。這三章已于2015年3月1日實(shí)施。其中，"廠(chǎng)房與設備"、"生產(chǎn)"兩章均對制藥設施及藥品生產(chǎn)過(guò)程中的交叉污染提出了更加嚴格的要求。歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（EU GMP）第一部分"藥品基本要求"在第三章"廠(chǎng)房與設備"的第3.43條規定：應根據書(shū)面程序對蒸餾水、去離子水和其他類(lèi)型水的輸送管道進(jìn)行消毒，書(shū)面規程應描述微生物污染的超標限度和應采取的措施。
2014年9月1日正式實(shí)施的歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（EU GMP）第二部分"原料藥"在第四章"廠(chǎng)房與設備"的4.3章節規定：原料藥生產(chǎn)中使用的水應當證明適用于其預期的用途；除非另有說(shuō)明，工藝用水最低限度應符合世界衛生組織（WHO）飲用水質(zhì)量指南；如果飲用水不足以確保原料的質(zhì)量，并要求更為嚴格的化學(xué)純度和/或微生物限度標準，應當指定合適的物理/化學(xué)屬性、微生物總數、不良微生物和/或內毒素的規格標準；如果工藝用水由生產(chǎn)商處理以達到規定的質(zhì)量，則應對處理過(guò)程進(jìn)行驗證和監測，并規定適當的行動(dòng)限制；當非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)商計劃或聲稱(chēng)其適合用于進(jìn)一步加工生產(chǎn)無(wú)菌藥品（藥用的）時(shí)，最終分離和純化工序中使用的水應當進(jìn)行微生物總數、不良微生物和內毒素的監測與控制。
2020年2月20日，歐盟委員會(huì )健康與食品安全局發(fā)布了歐盟GMP附錄一《無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)》進(jìn)一步草案。新修訂文件向相關(guān)組織和利益相關(guān)者征求意見(jiàn)，為期3個(gè)月。《EU GMP附錄1：無(wú)菌藥品生產(chǎn)》于1971年首次發(fā)布，新文件已將名字《無(wú)菌藥品生產(chǎn)》改為《無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)》，文件適用的產(chǎn)品范圍已大大擴展。2020年的《EU GMP附錄1：無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)》最新征求意見(jiàn)稿關(guān)于制藥用水的主要關(guān)注內容包括：
(1) 不再強調注射用水由純化水制備，而是滿(mǎn)足經(jīng)過(guò)確認的標準（符合官方標準的飲用水或純化水），修改是因為第一輪反饋意見(jiàn)認為強調由純化水制備與全世界許多藥典的要求不符；
(2) 注射用水的生產(chǎn)應使用符合驗證過(guò)程中規定的規范，并以使微生物滋生風(fēng)險最小化的方式（例如，通過(guò)在70°C以上的溫度持續循環(huán)）來(lái)存儲和分配。 如果注射用水是通過(guò)蒸餾以外的方法生產(chǎn)時(shí)，則應考慮將諸如納濾、超濾以及電去離子（EDI）的其他技術(shù)與反滲透（RO）膜結合使用；
(3) 注射用水系統應包括連續監測系統，如總有機碳（TOC）和電導率（除非另有理由），因為這些系統可能比離散采樣更好地顯示整體系統性能。傳感器位置應基于風(fēng)險和鑒定結果。
(4) 用作直接滅菌劑的蒸汽應具有適當的質(zhì)量，不應含有可能導致產(chǎn)品或設備污染的添加劑。對于提供用于對物料或產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行直接滅菌的純蒸汽的純蒸汽發(fā)生器（例如，多孔的硬質(zhì)高壓滅菌器），蒸汽冷凝物應符合相關(guān)《藥典》 注射用水的最新標準。應制定適當的采樣時(shí)間表，以確保定期獲取有代 表性的純蒸汽樣品進(jìn)行分析。用于滅菌的純蒸汽質(zhì)量的其他方面應定期根據已驗證的參數進(jìn)行評估。這些參數應包括以下內容：不凝性氣體，干度值（干度分數）和過(guò)熱度。
2020年7月20日，歐洲藥品管理局發(fā)布了新版《制藥用水質(zhì)量指南》并于2021年2月1日已正式生效，該指南將取代歐洲藥品管理局對制藥用水質(zhì)量使用了近二十年歷史的"制藥用水質(zhì)量指南說(shuō)明"（CPMP/QWP/158/01 EMEA/CVMP/115/01）和 CPMP《注射**生產(chǎn)用水質(zhì)量立場(chǎng)聲明》（EMEA/CPMP/BWP/1571/02 rev.1）。該指南修改和解讀如下：
(1) 更新當前對生產(chǎn)用于人類(lèi)和獸用的活性物質(zhì)和藥品的最低可接受水質(zhì)的期望；
(2) 反映歐洲藥典的變化，包括修訂的《注射用水》專(zhuān)論，允許使用除蒸餾以外的方法來(lái)生產(chǎn)可注射質(zhì)量的水，并進(jìn)行了大量細微的更改；
(3) 在該指南中，為三種等級的水設定了質(zhì)量標準：注射用水<0169>，純化水<0008>和提取用水<0765>。需要注意的是，高純水已經(jīng)從歐洲藥典刪除，新增了用于草藥提取的提取用水。歐洲藥品管理局還指出，飲用水雖然沒(méi)有被藥典專(zhuān)論所涵蓋，但它"是生產(chǎn)藥典級水的規定來(lái)源水"；
(4) 指南本身就用于不同用途和應用的水的最低可接受質(zhì)量提出了建議，包括生產(chǎn)無(wú)菌藥品和非無(wú)菌藥品，活性物質(zhì)以及用于清洗和沖洗設備以及藥品容器/蓋的水；
(5) 該指南適用于人和獸用活性物質(zhì)的生產(chǎn)，以及先進(jìn)治療藥物（ATMP），對于新的上市許可申請和現有許可的變更，應符合該指南。"在相關(guān)的情況下，本指南的原則也可適用于研究性醫藥產(chǎn)品"。
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