質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知
摘要：本文主要介紹血液制品生產(chǎn)車(chē)間注射用水點(diǎn)的典型特征，并結合藥典、GMP和生產(chǎn)工藝需求提出了具體的解決方案；重點(diǎn)介紹了低溫儲存與循環(huán)系統在血液制品車(chē)間的設計與實(shí)踐案例；最后，重點(diǎn)介紹了低溫儲存與循環(huán)系統在EHS方面的的卓越表現。
關(guān)鍵詞：注射用水；低溫循環(huán)；制藥用水；血液制品；EHS
血液制品（Blood products）是指由健康人血漿或經(jīng)特異免疫的人血漿經(jīng)分離、提純或由重組DNA技術(shù)制成的血漿蛋白組分和血液細胞有形成分的統稱(chēng)。血液制品是寶貴的人源性生物類(lèi)藥品，包括人血白蛋白、人免疫球蛋白、天然或重組的人凝血因子Ⅷ、紅細胞制劑等。在醫療急救（如創(chuàng )傷失血、燒傷等）、戰傷搶救以及某些特定疾病（如血友病等）的預防和治療上有著(zhù)不可替代的作用。
制藥用水法規與規范
藥典是一個(gè)國家記載藥品標準、規格的法典，制定藥品標準對加強藥品質(zhì)量的監督管理、保證質(zhì)量、保障用藥安全有效、維護人民健康起著(zhù)十分重要的作用。藥品質(zhì)量的內涵包括三方面：真偽、純度、品質(zhì)優(yōu)良度，三者的集中表現是使用中的有效性和安全性。注射用水是血液制品中的重要組成原料，在中國、歐盟和美國藥典中均有收錄，表1是原料注射用水的質(zhì)量對照表。
備注：（1）商業(yè)用途的原料注射用水。
表1 注射用水的質(zhì)量對照表
歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》規定：水處理設施及其分配系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當的質(zhì)量標準；水系統的運行不應超越其設計能力；注射用水的生產(chǎn)、儲存和分配方式應能防止微生物生長(cháng)，例如，在70℃以上保溫循環(huán)。
中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（1998年修訂）》第三十四條規定：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染，……，注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》在《第五章 設備》的第九十九條規定，純化水、注射用水的制備、儲存和分配應當能夠防止微生物的滋生，純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。
與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（1998年修訂）》相比，中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》對制藥用水的要求更加接近歐盟GMP對制藥用水的要求，新版藥典采用更科學(xué)的方法來(lái)檢測水質(zhì)質(zhì)量，引入電導和TOC等國外流行的檢測指標。同時(shí)，中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》采用"過(guò)程控制"分析理念（PAT技術(shù)），強調了防止微生物滋生的重要性，取消了"注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放"的硬性規定，在注射用水水溫控制方面有了更加柔性的建議，為血液制品車(chē)間低溫注射用水系統EHS的實(shí)現提供了幫助。
制藥用水決策流程圖
制藥用水儲存與分配系統根據使用溫度的不同分為高溫循環(huán)、常溫循環(huán)和低溫循環(huán)三個(gè)不同的設計形式。設計方案的選擇不受法規約束，企業(yè)可結合用水點(diǎn)的溫度要求、消毒方式以及系統規模等因素選擇符合自身實(shí)際需求的設計方案。同時(shí)，企業(yè)還需考慮產(chǎn)品劑型、投資成本、用水效率、能耗、操作維護、運行風(fēng)險等其它因素。儲存與分配系統設計思路可歸納為八種形式，ISPE建議以分配系統決策樹(shù)的形式來(lái)合理選擇儲存與分配系統的設計方案（圖1）。
圖1 分配系統決策樹(shù)
常規設計思路的局限
血液制品因具有產(chǎn)品不耐熱、生產(chǎn)環(huán)節易染菌等特征，在生產(chǎn)工藝上有著(zhù)嚴格的質(zhì)量風(fēng)險控制，因工藝崗位的生產(chǎn)需求，血液制品車(chē)間配液中心有較多的低溫注射用水使用點(diǎn)，其使用溫度多處于2～8℃之間。傳統的低溫注射用水用點(diǎn)設計采用的是瞬時(shí)降溫法，圖2是兩種典型的瞬時(shí)降溫設計思路，整個(gè)注射用水系統采用高溫儲存、高溫循環(huán)方式，當需要使用低溫注射用水時(shí)，用水點(diǎn)換熱器立即開(kāi)啟工作。
圖2 瞬時(shí)降溫設計原理圖
目前，血液制品生產(chǎn)具有規模化、現代化的發(fā)展趨勢，隨著(zhù)新建血液制品生產(chǎn)車(chē)間血漿投產(chǎn)量的增加，工藝配料過(guò)程中所需的低溫注射用水（2～8℃）用量也會(huì )特別多，有些企業(yè)單批生產(chǎn)量就需要十幾噸、甚至幾十噸的低溫注射用水。如何在短時(shí)間內為企業(yè)提供如此大量的低溫注射用水，是血液制品企業(yè)與設計工作者需要考慮的課題。
低溫儲存、低溫循環(huán)系統
ISPE建議，當制藥用水系統采用高溫法制備、系統中存在多個(gè)溫度一致的常溫或低溫使用點(diǎn)、能耗是關(guān)鍵因素時(shí)，可采用常/低溫儲存、常/低溫循環(huán)系統（圖3），它具有系統投資費用低、運行與能耗低、連續動(dòng)態(tài)運行等特點(diǎn)，在低溫儲存與湍流狀態(tài)下，能有效控制整個(gè)系統的微生物滋生風(fēng)險，其好處是在能耗有限的情況下可實(shí)現連續、大規模供水，是血液制品車(chē)間低溫注射用水的選擇。使用時(shí)，注射用水需采用兩級或三級熱交換器瞬時(shí)冷卻至4～5度后，方能進(jìn)入到低溫注射用水儲罐，整個(gè)分配管網(wǎng)也維持在4～5度的循環(huán)溫度，通過(guò)罐體夾套降溫或回路主管網(wǎng)上換熱器降溫的方式，實(shí)現系統的冷儲存、冷循環(huán)狀態(tài)。
圖3 低溫儲存、低溫循環(huán)系統原理圖
在血液制品車(chē)間中，低溫儲存、低溫循環(huán)注射用水主要應用于平衡液與緩沖液等工藝配制崗位（圖4），系統定期進(jìn)行純蒸汽滅菌，有效解決了低溫用水與能耗之間的矛盾，且微生物控制效果非常明顯。
圖4 低溫儲存、低溫循環(huán)的注射用水分配系統
參考文獻
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【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥流體與生物工藝系統的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，ISPE培訓專(zhuān)家，國家藥監局檢查員培訓專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。
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