臭氧滅菌技術(shù)為純化法制備注射用水的應用保駕護航
質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知
引言
2016年3月歐洲藥典委員會(huì )通過(guò)了注射用水專(zhuān)論（0169）的修訂，此次修訂允許注射用水通過(guò)相當于蒸餾的純化技術(shù)進(jìn)行制備，例如反滲透及附加的適當技術(shù)，本次修訂將于2017年4月生效。伴隨著(zhù)美國、日本與歐洲等主流藥典的認可，在不久的將來(lái)，終端超濾法（膜法水處理）制備注射用水將逐漸被包括在中國在內的各國官方接受，終端超濾裝置制備常溫注射用水的應用也將會(huì )越來(lái)越廣泛。
注射用水系統的分配單元是整個(gè)儲存與分配系統的核心單元。由于純化法制備的注射用水為常溫水，且分配系統沒(méi)有純化功能，需要定期通過(guò)消毒/滅菌手段來(lái)控制水中微生物負荷。
與傳統的濕熱滅菌技術(shù)相比，臭氧殺菌的方法能有效的殺滅水中的微生物，并且有效降解生物膜，經(jīng)紫外燈破除后的臭氧無(wú)殘留。臭氧滅菌不僅可以作為純化水常溫儲存與分配系統的主要消毒措施，同時(shí)，也可以作為注射用水常溫或低溫儲存與分配系統的主要滅菌措施。與高溫消毒/滅菌相比，臭氧滅菌具有操作簡(jiǎn)單、水溫無(wú)波動(dòng)、無(wú)需工業(yè)蒸汽、消毒/滅菌時(shí)間短等優(yōu)勢。注射用水儲存與分配系統上配置了臭氧發(fā)生器和臭氧破除設備，系統可通過(guò)連續自動(dòng)的控制系統進(jìn)行定期滅菌，連續的運行與驗證數據表明：設備具有良好的滅菌效果。
連續型臭氧滅菌系統
歐洲的醫藥公司傾向于使用水系統作為臭氧原料，通過(guò)電解法將水分解成氧氣和氫氣，再由氧氣轉化為臭氧。臭氧產(chǎn)生后溶解在水中，經(jīng)循環(huán)系統回到儲罐。當水中臭氧濃度達到8ppb時(shí)，微生物停止繁殖，超過(guò)50ppb時(shí)，能有效殺死微生物和細菌。ISPE建議水中臭氧濃度控制在50-200ppb。
水電解臭氧滅菌系統主要由水電解臭氧發(fā)生器、紫外燈、變頻輸送泵、換熱器、取樣閥、隔膜閥、管道管件等主要循環(huán)部分組成，同時(shí)，使用溫度傳感器、壓力傳感器、臭氧傳感器、電導率傳感器、TOC等在線(xiàn)監測儀器等實(shí)現對水質(zhì)的實(shí)時(shí)監控系統，通過(guò)數據存儲卡和實(shí)時(shí)打印機對整個(gè)生產(chǎn)消毒過(guò)程數據進(jìn)行記錄，實(shí)現數據的存儲和可追溯性。
整個(gè)分配系統安裝三個(gè)在線(xiàn)臭氧探頭，分別對純化水罐、用點(diǎn)管網(wǎng)入口和用點(diǎn)管網(wǎng)回水臭氧濃度進(jìn)行實(shí)時(shí)在線(xiàn)監測。由于注射用水罐為壓力容器，通過(guò)呼吸器與外界進(jìn)行氣體交換，為避免臭氧進(jìn)入室內對人體健康造成危害，利用臭氧加熱易分解的特性，在呼吸器出口安裝臭氧破除器，對氣體中臭氧進(jìn)行加熱破除。
連續型臭氧滅菌系統正常生產(chǎn)時(shí)，臭氧發(fā)生器和紫外燈均開(kāi)啟，使注射用水罐始終處于一定濃度臭氧保護狀態(tài)，選擇波長(cháng)為253.7nm的紫外燈射線(xiàn)對臭氧從循環(huán)管網(wǎng)系統中進(jìn)行完全破除，并通過(guò)傳感器對紫外燈后、循環(huán)管網(wǎng)前臭氧濃度進(jìn)行實(shí)時(shí)監測，保證管網(wǎng)各個(gè)用點(diǎn)的注射用水中無(wú)殘留臭氧。設備設計為周期性消毒，設置消毒周期到達后，系統啟動(dòng)消毒程序，自動(dòng)將紫外燈關(guān)閉，監測注射用水罐體、管網(wǎng)入口及管網(wǎng)回水臭氧濃度，監測數值均達到設定值以上并保持一定時(shí)間，消毒步驟自動(dòng)結束，紫外燈自動(dòng)開(kāi)啟，破除進(jìn)入循環(huán)管網(wǎng)中臭氧，直至管網(wǎng)回水處臭氧傳感器檢測濃度低于設定值，此時(shí)系統恢復運行狀態(tài)。
圖1 連續型臭氧滅菌系統示意圖
電氣控制系統
為了使客戶(hù)安全方便使用，采用多級用戶(hù)權限的數控系統，采用觸摸屏作為人機界面，可以進(jìn)行系統的參數設置、存儲，并可對裝置的運行狀態(tài)進(jìn)行實(shí)時(shí)監控；以可編程控制器為控制核心，可以對運行及消毒過(guò)程進(jìn)行高精度的控制；以各種傳感器為反饋元件，以變頻電機、調節閥、開(kāi)關(guān)閥為執行元件，進(jìn)行自動(dòng)控制。
PLC與觸摸屏之間通過(guò)總線(xiàn)通訊，通過(guò)數字量、模擬量輸入模塊采集信號，監控整個(gè)系統的運行狀態(tài)，通過(guò)數字量、模擬量輸出模塊控制各個(gè)閥門(mén)、變頻器及臭氧發(fā)生器啟停，通過(guò)模擬量輸入模塊采集管網(wǎng)流量、臭氧濃度等傳感器信號，對應通過(guò)模擬量輸出模塊控制循環(huán)泵頻率、臭氧發(fā)生器產(chǎn)能進(jìn)行調節。
模擬量輸入模塊是專(zhuān)門(mén)外接模擬量輸入信號，并通過(guò)內部電路將其轉化為PLC可處理的數字信號的一種特殊模塊。臭氧傳感器將化學(xué)信號轉化為4～20mA的電流信號。工業(yè)上最廣泛采用的是用4~20mA電流來(lái)傳輸模擬量信號，主要的原因是電流信號不容易受干擾，并且由于電流源內阻無(wú)窮大，使得導線(xiàn)電阻串聯(lián)在回路中不影響信號精度，即便是普通雙絞線(xiàn)，依然可以傳輸數百米。上限取20mA，可以達到設備防爆的要求，20mA的電流通斷引起的火花能量不足以引燃瓦斯。下限選擇4mA，可以方便的檢測傳感器斷線(xiàn)，因為傳感器正常工作時(shí)信號電流不會(huì )低于4mA，但是如果信號線(xiàn)因故障斷路，環(huán)路電流將降為0mA，可以判斷線(xiàn)路故障及時(shí)報警，及時(shí)提醒設備操作維護人員對設備的檢修。
在連續型臭氧滅菌系統裝置中，臭氧傳感器的信號值，經(jīng)由模擬量輸入模塊采集、轉化為數字量后，由CPU進(jìn)行處理，可在觸摸屏上顯示。在生產(chǎn)、消毒過(guò)程中，如果遭遇臭氧濃度濃度異常情況時(shí)，PLC發(fā)出相關(guān)報警，并可在觸摸屏上提示操作人員采取相關(guān)的方法解決。為保證運行安全，在制水間內布置手持式臭氧濃度監測儀，如因特殊故障（如臭氧破除器故障）造成室內臭氧濃度過(guò)高，可以及時(shí)監測報警，提醒員工采取適當措施。
結束語(yǔ)
各國藥典規定每100毫升注射用水中細菌總數不能超過(guò)10個(gè)，為保證注射用水微生物限度合格，藥品生產(chǎn)管理規范對純化水儲罐、管道材質(zhì)、設計有嚴格的要求，并需要清洗和滅菌驗證。經(jīng)過(guò)對設備的工藝驗證，臭氧滅菌簡(jiǎn)便高效的保持了注射用水系統的水質(zhì)合格。
臭氧滅菌與常規熱滅菌相比，具有高效、高潔凈、方便經(jīng)濟等特點(diǎn)，避免了其他消毒方法產(chǎn)生的紅銹顆粒等二次污染。同時(shí)，連續型臭氧滅菌方法操作簡(jiǎn)單，極大地節約了人力和公共工程成本，可有效地提高供水質(zhì)量和生產(chǎn)效率。該裝置系統設計科學(xué)、合理，未來(lái)將具有廣闊的市場(chǎng)前景。
參考文獻
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【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥流體與生物工藝系統的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，ISPE培訓專(zhuān)家，國家藥監局檢查員培訓專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。
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