質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知

       金屬腐蝕是由于環(huán)境引起的金屬材料的退化，金屬腐蝕導致的直接后果是工程材料使用壽命的縮短，金屬腐蝕會(huì )導致材料性能退化；金屬腐蝕威脅著(zhù)環(huán)境安全，金屬腐蝕產(chǎn)物或有腐蝕引發(fā)的化學(xué)物質(zhì)的泄露可能?chē)乐匚廴舅Y源、大氣和土壤環(huán)境，甚至會(huì )引發(fā)災難性的事故。在制藥行業(yè)，紅銹（圖1）作為金屬腐蝕最主要的直接產(chǎn)物，會(huì )直接導致部件的損壞，如管道的滲漏、膜片上附著(zhù)的紅色異物、濾芯上因吸附紅銹而導致的堵塞等。

       圖1 紅銹

       紅銹是一種不銹鋼材料上由鐵的氧化物或氫氧化物所形成的薄膜，這種紅銹也包含鐵、鉻、鎳等元素。銹蝕在生物技術(shù)制藥行業(yè)極為普遍，因為行業(yè)中大部分的系統均為316/316L級，且長(cháng)期工作在高溫環(huán)境下。紅銹現象廣泛存在于制藥行業(yè)各種合金管道中，是一個(gè)相對漫長(cháng)穩定的過(guò)程，但是在高溫和合金組分變化區域會(huì )使此現象更加嚴重。紅銹通常積累在高純水蒸餾單元、儲罐、分配系統（管道、閥門(mén)、泵腔及管件等）和工藝容器中。很多制藥企業(yè)非常關(guān)注一些可能存在的累積的顆粒性物質(zhì)污染產(chǎn)品和無(wú)菌系統；如果紅銹污染到產(chǎn)品，則產(chǎn)品被視為報廢；制藥企業(yè)無(wú)法得知銹蝕的形成速率和沉積速率。當前制藥企業(yè)除銹和鈍化的頻率完全依照經(jīng)驗或者規定時(shí)間進(jìn)行，無(wú)法做到有效、準確的進(jìn)行。

       對于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，對制藥系統的除銹和再鈍化的頻次基于除銹時(shí)間間隔或者對系統管路的目視檢測來(lái)確認。由于目前尚無(wú)可用的科學(xué)方法用于系統紅銹的準確測量，企業(yè)的QA人員常根據自身主觀(guān)的經(jīng)驗來(lái)確定系統的除銹再鈍化周期。因此，企業(yè)SOP就會(huì )按照QA做出的合理的風(fēng)險等級評估，制定基于除銹周期的一年/半年一次或每逢設備停車(chē)時(shí)進(jìn)行的除銹和再鈍化計劃。而這種做法只是藥企生硬地完成SOP例行公事，往往并未考慮這種除銹計劃是否合適。

       近年來(lái)，不銹鋼管道管件的除銹再鈍化維護越來(lái)越受到人們的重視。除銹和鈍化處理是不同的不銹鋼表面處理工藝，但它們又有很多相似的地方。一般情況下，強腐蝕性的化學(xué)試劑用以除去金屬本體上的紅銹，當紅銹被去除干凈，對金屬表面的再鈍化方可進(jìn)行。鈍化，可以被認為是一種將不銹鋼表面的鐵銹、游離鐵離子及其他表面污染物去除并使表面形成富鉻保護層的特殊清潔工藝。同時(shí)，鈍化還可大大降低游離鐵離子在不銹鋼表面形成的幾率從而有效抑制鐵氧化物（紅銹）的形成。磷酸、檸檬酸、硝酸及其他種類(lèi)的酸性試劑常被用作除銹鈍化試劑，而氫氧化鈉和氫氧化銨則被用來(lái)中和除銹和鈍化的酸性廢液。中和后的廢液通過(guò)排污系統排走，在有些情況時(shí)，廢液也會(huì )在現場(chǎng)被廢水處理設備處理。當除銹和鈍化處理完成后，對系統進(jìn)行徹底沖洗是非常重要的，只有將除銹鈍化過(guò)程中產(chǎn)生或引入的污染物徹底排除系統，水系統方可恢復生產(chǎn)，否則，會(huì )產(chǎn)生不可預估的嚴重后果，因為任何一種除銹鈍化過(guò)程中殘留在系統中的化學(xué)物質(zhì)都將明顯改變系統的工藝指標。一般來(lái)講，一次典型的除銹與再鈍化造成的一個(gè)系統停車(chē)將持續2到7天，這主要取決于系統循環(huán)的個(gè)數和整個(gè)系統的容量。

       紅銹在制藥用水系統（包括注射水儲存與分配系統、純化水儲存與分配系統、純蒸汽分配系統以及其他潔凈流體工藝系統）中的形成屬于一種受外界因素干擾驅動(dòng)的自發(fā)現象。總體來(lái)說(shuō)，紅銹腐蝕的嚴重程度主要取決于下述方面：

       ① 潔凈流體工藝系統中管路安裝所選用的不銹鋼材料的等級；

       ② 潔凈流體工藝系統的安裝加工工藝，如焊接、表面拋光和鈍化處理等；

       ③ 潔凈流體工藝系統所處的運行環(huán)境，如水質(zhì)和純度、系統運行化學(xué)工藝、運行溫度、壓力、流速，和其所受到的機械應力和所暴露環(huán)境中的氧含量等；

       ④ 潔凈流體工藝系統的維護。

       紅銹腐蝕產(chǎn)物的形成使不銹鋼管道自身質(zhì)量嚴重惡化，并在一定程度上大大增加產(chǎn)品質(zhì)量事故的發(fā)生。因此評估制藥用水系統中紅銹的存在對生產(chǎn)工藝及系統長(cháng)時(shí)間運行的潛在風(fēng)險顯得尤為必要。導致制藥用水系統中紅銹形成的各種變量因素可分為以下三類(lèi)：

       ① 第一種變量因素對紅銹形成影響較小。此類(lèi)因素為表1和表2中各種變量因素對紅銹形成的機制提供理論依據。

       ② 第二種變量因素對紅銹形成具有較大影響。此類(lèi)變量因素有一定的經(jīng)驗數據收集作為支持，應納入潔凈管道施工工藝設計的考慮范圍中。

       ③ 第三種變量因素對紅銹形成具有很大影響。此類(lèi)變量因素有相當成熟完善的業(yè)內經(jīng)驗數據作為支持，須納入潔凈管道施工工藝的考慮范圍中。

       新建制藥用水系統安裝階段，用戶(hù)應選擇資質(zhì)齊全，施工水平高，業(yè)界口碑好的正規安裝供應商，并要求供應商應按照相關(guān)要求對系統管道管件及零部件的材料進(jìn)行選購，用戶(hù)應親自或委托第三方對所選購材料的材質(zhì)、元素構成等指標進(jìn)行定量檢測驗收。對于不同工藝需求的制藥流體系統，供應商應根據相關(guān)要求選擇機械拋光或電拋光的不銹鋼管道完成安裝工作。安裝過(guò)程中，供應商應安排焊接水平優(yōu)秀的焊工及其團隊對管道進(jìn)行配置定位和安裝，焊接作業(yè)時(shí)應根據管道材質(zhì)和現場(chǎng)環(huán)境選擇適當的焊接工藝和參數，嚴格把控充氣保護時(shí)間和用量。焊接質(zhì)量對于系統在運行周期中的紅銹現象也具有直接的影響，焊接時(shí)的電流參數、充氣時(shí)間如果設定的不恰當，將導致焊道焊偏、未融合、回火色重等焊接質(zhì)量問(wèn)題，這些問(wèn)題如果不能及時(shí)發(fā)現并整改，焊道區域在運行周期中將首先出現紅銹腐蝕現象；如果在焊接過(guò)程中出現焊道氧化現象并未能將氧化焊道從系統中切除，焊道將以鐵氧化物（紅銹）的形式進(jìn)入系統中，這意味著(zhù)系統尚未開(kāi)始運行，就已經(jīng)出現紅銹現象了，焊道氧化是對不銹鋼管道材質(zhì)等級不可逆的損傷，這種焊接質(zhì)量事故在潔凈管道系統安裝工程中是不被接受的。安裝工作結束后，應及時(shí)對新系統進(jìn)行清洗和酸洗鈍化處理,并將處理過(guò)程記錄在竣工文件中歸檔。對于已有制藥用水系統的改造項目，除在新增加管道的安裝過(guò)程應根據上述要求進(jìn)行施工外，供應商還應對舊系統內部的紅銹腐蝕狀況進(jìn)行評估，并進(jìn)行相應的除銹鈍化處理。

       表1 施工階段的風(fēng)險評估

       制藥用水系統運行過(guò)程中，存在大量的可能導致紅銹滋生或迅速蔓延的高風(fēng)險因素。如配液系統中的腐蝕性工藝流體，尤其是當流體介質(zhì)中含有氯，極易對系統不銹鋼管道表面造成點(diǎn)腐蝕，生成并加速紅銹的發(fā)展。更加普遍的紅銹滋生風(fēng)險體現在流體工藝系統的運行參數設定，如流速、運行溫度、運行壓力等常規運行參數。一些科學(xué)機構發(fā)現，流體流速過(guò)高時(shí)，其含有的腐蝕性因子（包括高純度水）會(huì )對不銹鋼表面鈍化膜造成侵蝕破壞，這一現象在循環(huán)流體工藝系統離心泵泵腔內部和葉輪表面尤其突出；系統運行溫度將直接決定紅銹產(chǎn)物的類(lèi)型，注射水系統中Ⅱ類(lèi)紅銹與純蒸汽系統中的Ⅲ類(lèi)紅銹就是因其各自所處氧化環(huán)境中溫度的差異而在形成機制上有所不同的；系統壓力存在的不穩定梯度分布會(huì )導致純蒸汽系統中冷凝水的殘留，為系統內部滋生紅銹和微生物都提供了溫床。此外，系統在線(xiàn)清洗（CIP）和在線(xiàn)滅菌（SIP）的工藝、系統維護的周期和具體內容以及除銹鈍化處理的頻率和除銹鈍化試劑工藝參數都會(huì )對系統運行過(guò)程中紅銹的滋生和發(fā)展產(chǎn)生不同程度的促進(jìn)影響。

       表2 運行階段的風(fēng)險評估

       為降低制藥流體工藝系統產(chǎn)生紅銹的風(fēng)險，企業(yè)需采用"質(zhì)量源于設計"的管理理念，從設計源頭開(kāi)始進(jìn)行有效控制，更為詳細的內容可參見(jiàn)《制藥用水系統（第二版）》第9章與第10章相關(guān)內容。

       參考文獻

       1. FORCE Technology：Rouging of Stainless Steel in WFI Systems Examples and Present Understanding，2007：11

       2. PHARMACEUTICAL ENGINEERING：Online Rouge Monitoring，A Science-Based Technology to Measure Rouge Rates，2011：18

       3. The American Society of Mechanical Engineers. ASME BPE，2012: 15.

       4. STERIS LABORATORY REPORT #3217：LABORATORY DEROUGING OF SIMULATED ROUGE USING CIP 200，1999：8/99

       5. STERIS LABORATORY REPORT #3228：THE EFFECT OF CIP 200@ ON PASSIVATION OF 316 STAINLESS STEEL，1999：7/99

       6. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統，2016

       【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥流體與生物工藝系統的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，ISPE培訓專(zhuān)家，國家藥監局檢查員培訓專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。