質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知

       任何一個(gè)國家或地區的藥典標準建立，本身可以定義為一個(gè)"標準的設計"，而我國制藥行業(yè)依據此"設計"將做出對應的安全措施與節能減排措施，制藥行業(yè)可以從認識藥典標準并更新它這個(gè)角度去分析、總結。理論上來(lái)講，一個(gè)設計合理的藥典標準，實(shí)際上也是能實(shí)現"為企業(yè)增效，為社會(huì )造福"的。當我們對制藥行業(yè)純化水藥典標準橫向對比做地越多，研究地越透徹的時(shí)候，越覺(jué)得我國藥典的發(fā)展空間還很大。

       首先，當談及制藥行業(yè)與制藥用水，則必須承認制藥用水的質(zhì)量標準為飲用水，如果符合GB飲用水，則代表它是一種制藥用水，如果不能滿(mǎn)足，則必須在制水間進(jìn)行凈化處理，至少達到飲用水標準后才能輸送到使用點(diǎn)。

       無(wú)論是自來(lái)水，井水，河水，湖水，還是山泉水，在制藥行業(yè)作為源水時(shí)只有一個(gè)原則：這個(gè)源水如果符合或超過(guò)飲用水，則是標準的制藥用水，如果不是，則需要預處理。因為中國制藥企業(yè)無(wú)法從市政管網(wǎng)系統得到安全、穩定的飲用水作為源水，因此，才會(huì )出現與歐美發(fā)達國家在制定藥典標準、實(shí)施GMP方面的差異。

       由于我們國家市政行業(yè)的自來(lái)水公司普遍無(wú)法實(shí)現將符合GB的飲用水輸送到制藥企業(yè)廠(chǎng)區內，自來(lái)水企業(yè)僅僅能確保的是自來(lái)水廠(chǎng)出水口水質(zhì)符合飲用水，而輸送管網(wǎng)沒(méi)有管控，因此，預處理的責任與負擔轉移到了制藥行業(yè)，從而帶來(lái)了一系列的行業(yè)問(wèn)題，例如：1）企業(yè)因沒(méi)有飲用水，在歷史經(jīng)驗中，拔高設計標準，普遍采用純化水洗手或洗衣，2）藥典指標參數很多，把飲用水需要關(guān)注的責任放到了純化水藥典標準，例如硝酸鹽、重金屬等；3）因為沒(méi)有飲用水，為了安全起見(jiàn)，藥典部門(mén)將歐洲純化水藥典產(chǎn)品水指標也放到了中國純化水藥典的原料水指標等；4）因為沒(méi)有飲用水，中國注射用水藥典指標中將蒸餾法的原水強制規定為純化水，而美國只需要飲用水，等等。

       首先，談一下純化水制備方法，一個(gè)概念：純化水機的作用，源水（飲用水）+合適的凈化工藝=藥典純化水，客觀(guān)來(lái)講，飲用水+RO/EDI就能制備純化水，所以，國外純化水機專(zhuān)指RO/RO或RO/EDI這類(lèi)裝置（前提是飲用水及以上的水源），國內因為沒(méi)有飲用水，所以，我國制藥行業(yè)通常將純化水機默認為"預處理設施+純化設施"兩部分。基于這個(gè)原因，類(lèi)似EDI模塊設計在在中國與歐美也不盡相同，例如，在美國，因為有些企業(yè)直接用飲用水作為原水，沒(méi)有預處理設施，EDI模塊的濃水口與極水口是分開(kāi)設計的，濃水口一般可以直接回到RO之前，極水口則建議直接排放或回到其他可以去除余氯的前端工藝測；而在中國，因為EDI濃水與極水都可以直接回到預處理的原水罐，因此，某些廠(chǎng)家的EDI模塊設計采用濃水口與極水口合并后直接回到原水罐也是符合要求的。

       （1）蒸餾法 純化水制備中，有一個(gè)方法叫蒸餾法，實(shí)際上在制藥行業(yè)制備純化水環(huán)節被忽視了，這主要是因為我國產(chǎn)水溫度為常溫的熱壓式蒸餾水機沒(méi)有得到普遍推廣，而多效蒸餾水機因為出水溫度高，不合適，實(shí)際上，飲用水+熱壓蒸餾水機完全可以制備符合藥典的純化水。

       補充一個(gè)小知識：客觀(guān)來(lái)講，飲用水+多效蒸餾水機可以制備符合藥典的注射用水(大家可以看美國藥典WFI制備法)，因為WFI重點(diǎn)是去除內毒素技術(shù)，飲用水的內毒素指標范圍大致不會(huì )超過(guò)50-100EU/ml，常規蒸餾法（熱壓、國內外常規多效）的內毒素去除能力為2-3個(gè)log，因此，采用飲用水+蒸餾法制備內毒素含量小于0.1EU/ml注射用水不存在任何技術(shù)問(wèn)題，國內采用純化水+蒸餾（熱壓或多效）則更沒(méi)有問(wèn)題了，因為純化水內毒素指標（通常為1-10 EU/ml）比飲用水好得多。

       為什么類(lèi)似部分企業(yè)的多效蒸餾水機能承諾內毒素低于0.01EU/ml？因為它有內螺旋分離技術(shù)，對內毒素去除能從2-3log提高到4log，所以，理論上，飲用水+內螺旋技術(shù)的多效蒸餾水機可以制備出內毒素低于0.01EU/ml注射用水。而在我國藥典，注射用水制備的源水必須為純化水，則經(jīng)常會(huì )有供應商聲稱(chēng)內毒素可以控制在0.003EU/ml以下，一點(diǎn)也不夸張。

       剛才談了很多蒸餾法，其實(shí)，熱壓蒸餾水機是能夠制備純化水的，熱壓蒸餾水機最開(kāi)始的研發(fā)單位為美國軍方，主要就是用于將不干凈的湖水等水源變成可飲用的飲用水，同理，它也有能力將飲用水變成符合藥典的常溫出水的純化水。

       （2）性狀、酸堿度、不揮發(fā)物、氨 雖然每個(gè)國家的藥典都有其特殊性，中國藥典純化水指標如何發(fā)展，我們還是需要遵從我國國情及藥典部門(mén)的綜合評估而定。不過(guò)，今天討論的僅為結合歐洲藥典及美國藥典的發(fā)展變化來(lái)做一個(gè)解釋?zhuān)瑢ξ覈幍湮瘑T會(huì )提供一個(gè)參考，大家可以明顯看到，性狀、酸堿度、不揮發(fā)物、氨四個(gè)指標在歐美常規制藥企業(yè)檢測是沒(méi)有的，因為歐洲藥典的純化水分為"water in bulk"和"water in container"兩種形式，也就是俗稱(chēng)的散裝水/原料水與包裝水/產(chǎn)品水。性狀、酸堿度、不揮發(fā)物、氨這四個(gè)指標在歐洲藥典有明確的測定范圍，只在water in container中測定，為什么有water in container這個(gè)藥典水類(lèi)型，因為在歐洲，允許一些特殊使用工況從其他企業(yè)買(mǎi)"產(chǎn)品水"來(lái)進(jìn)行制藥生產(chǎn)，這在我國還暫時(shí)沒(méi)有開(kāi)放。

       （3）硝酸鹽與亞硝酸鹽 大家看下面的對比表，很明顯，中國藥典把這兩個(gè)指標規定的很?chē)栏瘢@可能與我國國情有關(guān)，很多企業(yè)把自來(lái)水當制藥用水（飲用水）使用，從而，為了更加嚴格的進(jìn)行監管，我國制藥行業(yè)將硝酸鹽與亞硝酸鹽進(jìn)行了更加嚴格的指標規定。可以肯定的是，歐洲藥典硝酸鹽只要求0.2ug/ml，制定這個(gè)指標的出發(fā)點(diǎn)應該是基于源水為飲用水。

       需要關(guān)注的是，美國藥典在1996年就采用鼓勵在線(xiàn)監測技術(shù)替代微量元素檢測法，歐洲藥典已經(jīng)明確在2018年4月1日取消純化水硝酸鹽含量與外觀(guān)的檢測要求。經(jīng)常有中國的制藥企業(yè)說(shuō)亞硝酸鹽（甚至硝酸鹽）指標超標，這個(gè)一方面說(shuō)明我們的指標定的嚴，容易導致檢測指標超標；另一方面可能的原因是純化水機本身的去硝酸鹽/去亞硝酸鹽持續能力不夠，可能與預處理機設計也有關(guān)系。

       （4）重金屬 可以看到，中國藥典與歐盟藥典的純化水指標有重金屬含量規定，中國藥典的注射用水指標有重金屬含量規定，歐美對于WFI重金屬不做規定，這主要是基于低電導率的制藥用水無(wú)法檢測出重金屬含量。

       （5）易氧化物與TOC中/歐與美國藥典的區別，主要是基于純化水電導率的不同，所以，中/歐藥典都規定二選一。因為三個(gè)國家/區域的藥典標準電導率在WFI指標上是一樣的，所以，中國與歐盟藥典都不允許易氧化物法用于WFI測定，未來(lái)，等到中國歐盟的純化水指標也與美國藥典標準一致以后，易氧化物指標可能也會(huì )被徹底淘汰掉。

       （6）微生物限度 看上去每個(gè)國家藥典都是100CFU/ml(PW)與10CFU/100ml(WFI)，實(shí)際上，仔細研究了美國藥典發(fā)現，微生物限度在美國藥典中為一個(gè)觀(guān)察項，具體這個(gè)指標大家可以多閱讀一下《FDA高純水檢查指南》，這里面對微生物限度的描述比較清晰，分析的也非常透徹，總的來(lái)說(shuō)，就是美國藥典規定：不能只看微生物數值，還需觀(guān)察微生物的種類(lèi)。一個(gè)新的技術(shù)LIF（在線(xiàn)微生物限度的測定），已經(jīng)從工業(yè)技術(shù)上面世了，它與TOC一樣，屬于更加準確的定量分析方法，以美國為首的制藥行業(yè)目前都在鼓勵運用這個(gè)PAT技術(shù)，說(shuō)明它很可能會(huì )代表未來(lái)的方向，僅僅是時(shí)間問(wèn)題，這個(gè)指標的具體技術(shù)大家可以看看《制藥用水系統（第二版）》的自控章節，相信我們國家的藥典與藥監部門(mén)都會(huì )大力鼓勵在線(xiàn)檢測技術(shù)的運用。

       （7）電導率限度 電導率限度是未來(lái)中國藥典發(fā)展的主要風(fēng)向標。

       這張圖，基本上代表了現行中國/歐盟藥典純化水與美國純化水在電導率方面的核心區別，簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)：中國歐盟藥典電導率5.1us/cm@25度，美國藥典1.3us/cm@25度，從而帶來(lái)了一系列的區別，例如純化水硝酸鹽（中國歐洲藥典有，美國藥典沒(méi)有），純化水重金屬（中國歐洲藥典有，美國藥典沒(méi)有），易氧化物法（中國歐洲藥典允許，美國藥典不允許）。

       無(wú)論中國、歐盟還是美國，WFI的藥典標準對于電導率都是三步法。純化水中國藥典與歐盟藥典因為限度為5.1us/cm@25度，很寬松，所以，中國與歐盟的純化水電導率檢測方法為"一步法"，也就是說(shuō)離線(xiàn)或在線(xiàn)取樣指標連5.1us/cm@25度都達不到，肯定水質(zhì)有問(wèn)題。美國藥典純化水電導率是1.3us/cm@25度，它遵循的是三步法測電導，具體可參考中國藥典2015版附錄或者《制藥用水系統（第二版）》第一章，里面有清晰的三步法測定電導的方法。

       這里，尤其注意的是，21年前的1996.11.15，美國USP24做了一個(gè)革命性變化，直接采用"電導、TOC、微生物與內毒素"四個(gè)指標，取代了很多零散的檢測指標，這個(gè)變化是制藥用水藥典指標革命性的區別。

       有一個(gè)地方需要大家關(guān)注，經(jīng)常有行業(yè)內同事反饋車(chē)間的純化水系統按照中國和美國兩個(gè)標準設計的，純化水離線(xiàn)電導偶爾超過(guò)了1.3us/cm@25度，很焦慮，擔心水質(zhì)不合格，其實(shí)，這是2個(gè)不同的質(zhì)量體系判定標準，如果按照中國藥典去實(shí)施，則一步法（5.1us/cm@25度），如果還需要符合FDA GMP，則三步法（1.3us/cm@25度），不要用一步法去做美國藥典的檢測，因為純化水為常溫狀態(tài)，離線(xiàn)取樣后會(huì )與少量二氧化碳融入，電導率升高比較顯著(zhù)；而注射用水因為是高溫狀態(tài)，離線(xiàn)取樣后很難融入二氧化碳，電導率變化不大。需要關(guān)注的是，歐洲藥典已經(jīng)明確在2018年4月1日開(kāi)始，純化水電導率采用注射用水標準，也就是美國藥典的三步法，這將是一個(gè)非常大的參數變革。

       結合制藥用水歐美藥典及行業(yè)發(fā)展的軌跡，我國藥典的發(fā)展與變革將在接下來(lái)的10年左右會(huì )有較大的變化，純化水藥典究竟如何變化與發(fā)展，我們拭目以待。

       參考文獻

       1. 國家藥品食品監督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂），2010

       2. 國家藥典委員會(huì )，中華人民共和國藥典2015年版，中國醫藥科技出版社，2015

       3. European Pharmacopoeia 9th，2016

       4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017

       5. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

       6. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

       7. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012

       8. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993

       9. 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心，中國醫藥科技出版社，GMP實(shí)施指南，2010

       10. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統，2016

       【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥流體與生物工藝系統的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，ISPE培訓專(zhuān)家，國家藥監局檢查員培訓專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。