6月5日，諾華的「鹽酸伊普可泮膠囊」被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者的治療。
鹽酸伊普可泮(iptacopan，LNP023）是諾華研發(fā)的首 個(gè)靶向補體旁路途徑B因子的口服抑制劑，作用于補體系統C5末端通路的上游，同時(shí)控制血管內溶血和血管外溶血，彌補了抗C5抗體的不足，被開(kāi)發(fā)用于治療多種補體介導疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）、C3腎小球病（C3G）、IgA腎病（IgAN）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、膜性腎病（MN）、狼瘡性腎炎（LN）以及免疫性血小板減少性紫癜（ITP）和冷凝集素病（CAD）等。
2023年5月，諾華宣布評估iptacopan單藥治療未接受過(guò)補體抑制劑（包括抗C5抗體）治療的PNH成人患者療效和安全性的3期臨床試驗達到主要終點(diǎn)。該研究是一項單臂、開(kāi)放標簽、多中心研究，共入組40例平均血紅蛋白（Hb）＜10g/dL、乳酸脫氫酶（LDH)＞1.5x正常值上限且未接受過(guò)補體抑制劑治療的成人PNH患者。
結果顯示：試驗達到主要研究終點(diǎn)，92.2%患者在不輸注紅細胞（RBCT）情況下達到血紅蛋白水平較基線(xiàn)升高≥2g/dl。次要終點(diǎn)也顯示出臨床意義上的改善，如62.8%的患者在RBCT情況下血紅蛋白水平較基線(xiàn)升高≥12g/dl，97%的患者避免輸血。
在國內，iptacopan先后于2022年3月和2023年2月被CDE納入突破性治療品種，分別用于治療 C3腎小球病（C3G）和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)。此次iptacopan被CDE納入優(yōu)先審評，將進(jìn)一步加速其PNH適應癥在國內的獲批上市。
關(guān)于PNH及其治療進(jìn)展
陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種罕見(jiàn)的獲得性克隆性造血干細胞疾病，全球發(fā)病率約為1~2/百萬(wàn), 亞洲地區發(fā)病率相較西方高。PNH是由于患者造血干細胞的PIG-A基因突變，使部分或完全血細胞膜糖化磷脂酰肌醇（GPI）錨合成障礙，造成血細胞表面的GPI錨連蛋白（如補體調節蛋白CD55、CD59）缺失，細胞滅活補體能力減弱，從而引起細胞被破壞和發(fā)生溶血等。PNH患者的臨床表現主要為不同程度的發(fā)作性血管內溶血、陣發(fā)性血紅蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和靜脈血栓形成。
補體系統是機體固有免疫的組成部分。在補體介導的溶血反應中，補體激活早期階段被稱(chēng)為近端通路。PNH患者的紅細胞因CD55缺乏導致C3裂解增多，C3a和C3b的形成增加，C3b介導的調理作用使紅細胞在脾和肝 臟被吞噬，導致血管外溶血（EVH）。C3a及C3b形成后產(chǎn)生的補體級聯(lián)反應被稱(chēng)為遠端通路。PNH患者的紅細胞因CD59的缺乏使C5b更多的轉化為膜攻擊復合物（MAC），導致紅細胞直接裂解，即血管內溶血（IVH）。
抗C5是公認的PNH標準治療。目前，全球監管機構已批準3款PNH藥物，即Soliris(依庫珠單抗，阿斯利康/Alexion)、Ultomiris(ravulizumab，阿斯利康/Alexion)和Empaveli (pegcetacoplan，Apellis公司)，其中僅Soliris在國內獲批上市。
• Soliris是全球首 個(gè)獲批的C5補體抑制劑，通過(guò)選擇性抑制末端補體C5蛋白質(zhì)的激活來(lái)發(fā)揮作用，2007年3月被FDA批準用于治療PNH，隨后又被批準用于治療非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)、抗乙酰膽堿受體（AchR）抗體陽(yáng)性的難治性全身型重癥肌無(wú)力（gMG）和抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽(yáng)性的成年患者的視神經(jīng)脊髓炎癥（NMOSD）。
• Ultomiris是Soliris的升級版，是第一種每8周給藥一次的長(cháng)效C5補體抑制劑，2018年12月被FDA批準用于治療PNH，隨后又被批準用于治療aHUS、gMG和NMOSD。
• Empaveli是FDA批準的首 個(gè)治療PNH的補體C3靶向療法，它是一種合成的環(huán)肽，與聚乙二醇聚合物偶聯(lián)，特異性結合于C3和C3b。2021年5月，Empaveli 被FDA批準用于治療未經(jīng)治療的成人PNH患者，以及既往接受過(guò)補體C5抑制劑Soliris (依庫珠單抗)和Ultomiris (ravulizumab)治療的PNH患者。
此外，目前全球還有多款在研PNH新藥，詳見(jiàn)下表。作用靶點(diǎn)上，除了C5，在研PNH新藥靶點(diǎn)還涉及CFB、CFD等。藥物類(lèi)型上，除了單抗和環(huán)肽，還包括RNAi藥物，如Cemdisiran。
研發(fā)進(jìn)度上，羅氏的Crovalimab和諾華的Iptacopan進(jìn)展較快。2022年8月Crovalimab治療PNH的上市申請獲CDE受理，且被納入優(yōu)先審評。Crovalimab是羅氏通過(guò)連續單克隆抗體回收技術(shù)（Smart-Ig）工程化改造自主研發(fā)的的新一代C5抑制劑，可以阻斷補體C5裂解為C5a和C5b。
與已批準的C5抑制劑相比，Crovalimab高度可溶，提供持續完整的末端補體途徑抑制，允許小劑量皮下注射(1-4 mL)，可每月一次給藥，同時(shí)作為皮下注射劑，患者可以在家自行給藥，大大提升了依從性；其特異性靶向表位，能覆蓋到更多臨床情形的PNH患者，并表現出良好的耐受性和可接受的安全性。
此外，目前全球還有多款在研PNH新藥進(jìn)入后期臨床，如Pozelimab、Nomacopan等。預計不久的將來(lái)，PNH領(lǐng)域將迎來(lái)更多治療選擇。
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