近日，免疫球蛋白A（IgA）腎病領(lǐng)域好消息不斷：3月31日，大冢制藥宣布已向FDA提交Sibeprenlimab治療免疫球蛋白A（IgA）腎病的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）；4月3日，諾華阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）被FDA加速批準(zhǔn)，用于降低有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性免IgA腎病成人患者的蛋白尿。
關(guān)于Sibeprenlimab
Sibeprenlimab（VIS649） 是一款抗增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）單抗，通過(guò)結(jié)合和中和APRIL，減少I(mǎi)gA和致病性半乳糖缺乏型 IgA1 (Gd-IgA1)的數(shù)量。通過(guò)減少 Gd-IgA1的產(chǎn)生，Sibeprenlimab 可能有助于減緩腎臟損傷和向終末期腎病(ESKD) 進(jìn)展。2024年2月，該藥被FDA授予治療IgA腎病的突破性療法認(rèn)定。
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的Sibeprenlimab治療IgA腎病的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與安慰劑治療相比，IgA腎病患者接受為期12個(gè)月的sibeprenlimab治療后，蛋白尿狀況顯著減少，eGFR下降延緩。
此次Sibeprenlimab遞交的BLA是基于2期臨床試驗(yàn)ENVISION和3期臨床試驗(yàn)VISIONARY的積極結(jié)果。VISIONARY是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在約530名（同類(lèi)中規(guī)模最大的）IgA腎病成年患者中開(kāi)展，旨在評(píng)估每四周皮下注射400 mg的Sibeprenlimab的療效和安全性。
2024年10月，大冢制藥宣布VISIONARY試驗(yàn)取得積極中期結(jié)果。由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)進(jìn)行的預(yù)定中期分析顯示，VISIONARY研究達(dá)到了主要終點(diǎn)--與安慰劑相比，Sibeprenlimab在治療9個(gè)月后顯著且具有臨床意義地降低了24小時(shí)尿蛋白/肌酐比值。而且，Sibeprenlimab的安全性與此前報(bào)告的數(shù)據(jù)一致。
值得一提的是，Sibeprenlimab最初由Visterra公司開(kāi)發(fā)，2018年大冢制藥通過(guò)收購(gòu)Visterra將其納入囊中。Sibeprenlimab的申請(qǐng)上市距離其造福IgA腎病患者又近一步。
關(guān)于阿曲生坦
阿曲生坦是一種選擇性?xún)?nèi)皮素A受體拮抗劑（ERA），通過(guò)阻斷內(nèi)皮素-1（ET-1）與內(nèi)皮素A受體的結(jié)合，減少腎臟損傷，延緩疾病進(jìn)展。而ET-1是一種強(qiáng)效內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)，與內(nèi)皮素A受體結(jié)合后，會(huì)誘發(fā)廣泛的病理生理學(xué)效應(yīng)，包括足細(xì)胞損傷、蛋白尿產(chǎn)生、系膜細(xì)胞損傷、增殖和纖維化等。
2023年6月，諾華通過(guò)收購(gòu)Chinook公司，將包括阿曲生坦和APRI單抗zigakibart兩款I(lǐng)gA腎病藥物納入囊中。
此次阿曲生坦獲批是基于3期臨床試驗(yàn)ALIGN的積極結(jié)果：36周時(shí)，與安慰劑+支持治療相比，阿曲生坦組患者蛋白尿減少36.1%。
值得一提的是，阿曲生坦是首個(gè)獲批用于減少原發(fā)性IgA腎病蛋白尿的選擇性ETA拮抗劑。
IgA腎病治療進(jìn)展
IgA腎病是最為常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，是導(dǎo)致進(jìn)行性腎臟疾病和腎衰竭的主要原因之一。該病是一種進(jìn)展性自身免疫性慢性腎病，特點(diǎn)是含IgA的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積?；颊吲R床表現(xiàn)多樣，如患者可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)性血尿、蛋白尿以及呼吸道或胃腸道感染。
目前，IgA腎病的病理機(jī)制還未完全明確。但目前被廣泛接受的"多重打擊假說(shuō)"認(rèn)為IgA腎病是多種機(jī)制共同導(dǎo)致的?？偟膩?lái)說(shuō)，該假說(shuō)有4個(gè)環(huán)節(jié)：在遺傳易感性、外界刺激以及細(xì)胞因子如BAFF和APRIL的作用下B細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量半乳糖缺乏的IgA（Gd-IgA）；Gd-IgA1 作為自身抗原誘發(fā)自身抗體的產(chǎn)生（抗糖抗體）；Gd-IgA和抗糖基抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物；免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)域引起損傷。
IgA腎病患者人群龐大。據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球IgA腎病患者人數(shù)已由2016年的887.64萬(wàn)人增加至2020年的926.69萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2025年將增加到973.06萬(wàn)人，2030年達(dá)到1016.52萬(wàn)人。
鑒于龐大的IgA腎病患者體量，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始布局該領(lǐng)域，并取得不錯(cuò)進(jìn)展。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)多款I(lǐng)gA腎病新藥，如Nefecon（每日一次）、Sparsentan（每日一次）、伊普可泮（每日兩次）。
其中Nefecon是一種布地奈德的緩釋制劑，通過(guò)覆以腸溶包衣，使其可以完整無(wú)損地到達(dá)回腸，靶向作用于回腸末端的黏膜 B 細(xì)胞（包括派爾集合淋巴結(jié)），從而減少誘發(fā) IgA 腎病的半乳糖缺陷的 IgA1 抗體（ Gd-IgA1 ）產(chǎn)生。2021年12月，該藥被FDA加速批準(zhǔn)用于降低有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(通常為尿蛋白與肌酐之比(UPCR) ≥1.5g/g)的成人原發(fā)性IgA腎病患者的蛋白尿。2023年12月，該藥獲FDA完全批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)且唯一獲得FDA完全批準(zhǔn)用于治療有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgA腎病的藥物，減少腎功能減退，且無(wú)基線(xiàn)蛋白尿水平限制。
Sparsentan是一款雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑，靶向阻斷內(nèi)皮素A受體和血管緊張素II亞型1受體通路，有利于保護(hù)腎小球足細(xì)胞，防止腎小球硬化和系膜細(xì)胞增生以減少蛋白尿。2023年2月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于具有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且尿蛋白與肌酐比值（UPCR）≥1.5 g·g－1的原發(fā)性IgAN成人患者。
伊普可泮是一款口服、強(qiáng)效、選擇性、小分子補(bǔ)體途徑因子B抑制劑，能高效抑制補(bǔ)體替代通路中因子B，2024年8月被FDA批準(zhǔn)用于降低成人IgA腎病患者的蛋白尿水平。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
