2月19日，石藥集團附屬公司石藥巨石與Radiance Biopharma簽訂獨家授權協(xié)議，授權后者在美國、歐盟、英國、瑞士、挪威、冰島、列支敦士登、阿爾巴尼亞、黑山、北馬其頓、塞爾維亞、澳大利亞和加拿大（下稱：該地區(qū)）開發(fā)和商業(yè)化SYS6005的權利。據(jù)協(xié)議，石藥巨石將收取1500萬美元的首付款，并有權收取最高1.5億美元的潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款及最高10.75億美元的潛在銷售里程碑付款，以及收取根據(jù)該產(chǎn)品于該地區(qū)的年度銷售凈額計算的分層銷售提成。
SYS6005是利用石藥集團專有的酶催化定點抗體偶聯(lián)技術開發(fā)的一款單克隆抗體藥物偶聯(lián)物，其能將有效的有絲分裂抑制劑MMAE靶向性地導向ROR1表達的癌細胞，而連接子的穩(wěn)定性有助于將高濃度的MMAE送達腫瘤中，并同時通過減少不良的全身暴露量而將副作用減低。
臨床前研究顯示：SYS6005對多種癌癥均有較好的抗腫瘤作用。2024年12月，該藥在國內獲批臨床，用于治療晚期惡性腫瘤。
ROR1靶點進展
ROR1，即酪氨酸激酶樣孤兒素受體1 ，最初因發(fā)現(xiàn)時配體未知被視為孤兒受體，后證實其通過與Wnt家族蛋白結合并激活來發(fā)揮功能，在細胞間通訊、細胞內信號傳導以及細胞增殖、分化、轉移和存活的調控中具有重要作用。
ROR1主要通過非典型Wnt信號通路發(fā)揮作用，與Wnt5a結合后激活NF-κB信號通路，激活的ROR1/Akt/p65通路會促進促炎因子（如IL-6）的分泌，推動腫瘤細胞的遷移、侵襲、上皮-間質轉化（EMT）和腫瘤轉移。而且，多項研究發(fā)現(xiàn)ROR1的表達與YAP / TAZ轉錄的激活相關聯(lián)，從而增強腫瘤發(fā)生和化學耐藥性。
ROR1在人正常組織中低表達或不表達，但在慢性淋巴細胞白血?。–LL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等多種惡性腫瘤或組織中高表達。而且，在多種癌癥中，ROR1的高表達與腫瘤的惡性程度及患者預后不良相關。
ROR1被認為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點，目前全球藥企針對該靶點已開發(fā)出多款新藥，其中Zilovertamab和Zilovertamab vedotin進展較快，其中Zilovertamab vedotin（MK-2140）是默沙東2020年收購VelosBio獲得的一款ROR1靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。
已公布的Zilovertamab Vedotin聯(lián)合R-CHP化療方案一線治療彌漫性大b細胞淋巴瘤（DLBCL）的2期臨床試驗結果顯示：1.75mg/kg和2.25mg/kg劑量組的CR分別為100%，2.0mg/kg的CR略低，為93.3% 。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計時，全部患者還未達到中位緩解持續(xù)時間（DOR）。安全性方面，58%的患者出現(xiàn)3-4級治療相關不良事件，11%的患者出現(xiàn)嚴重的治療相關不良事件，1.75mg/kg組所有患者均完成了治療，而2.25mg/kg和2.0mg/kg劑量組分別有1例患者停藥。
Zilovertamab是Oncternal Therapeutics開發(fā)的一款高親和力IgG1人源化ROR1靶向單抗，被開發(fā)用于治療MCL、CLL、乳腺癌等。2020年6月，該藥被FDA授予治療MCL、CLL和小淋巴細胞淋巴瘤的孤兒藥資格。不過，2023年4月，Oncternal Therapeutics取消了Zilovertamab的優(yōu)先級，關閉了其針對MCL的3期臨床和1/2期臨床。
在研ROR1靶向藥藥物類型多樣，ADC為主。其中BR111是全球第一個申請臨床的抗ROR1雙表位ADC，其采用博銳生物新一代CysXTM不可逆定點偶聯(lián)技術平臺，將靶向ROR1雙表位的抗體與小分子毒素艾日布林偶聯(lián)。
臨床前研究顯示：BR111在多種動物模型中展示比臨床同類分子更優(yōu)異的體內抗腫瘤藥效，并具有更好的安全性。而且，BR111還能誘導旁觀者效應，并在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫激活作用，具有與包括靶向藥物和免疫療法在內的多種藥物聯(lián)用的潛力。
STRO-003將抗ROR1人IgG1抗體SP11285使用位點特異性偶聯(lián)技術連接到ß-葡萄糖醛酸六肽連接子有效載荷上，實現(xiàn)了8的藥物抗體比（DAR）。臨床前模型顯示：STRO-003在TNBC和肺癌的異種移植模型中顯示出強大的抗腫瘤活性和免疫調節(jié)特性；在一組NSCLC PDx模型中，包括ROR1低表達的模型，STRO-003引發(fā)了顯著的抗腫瘤抑制；在食蟹猴進行的非臨床安全性研究中，STRO-003耐受性高達45 mg/kg，無血液學毒性或組織特異性病變跡象。
2024年4月，益普生和 Sutro Biopharma簽署許可協(xié)議，獲得STRO-003的全球開發(fā)和商業(yè)化權利，交易總金額高達9億美元。
CS5001是一種新型ROR1靶向ADC，具有吡咯并苯二氮卓（PBD）前藥的獨特設計，已在幾種臨床前癌癥模型中證明具有完全的腫瘤抑制作用，并展示出良好的血清半衰期及藥代動力學特征。
2020年10月，基石藥業(yè)與LigaChem Biosciences達成授權協(xié)議，獲得CS5001在韓國以外的全球其他地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化授權?；帢I(yè)在2024年ASCO上公布的首次人體研究最新數(shù)據(jù)顯示：CS5001在不同劑量水平、對于多線經(jīng)治的晚期實體瘤和淋巴瘤均能表現(xiàn)出良好的耐受性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。
ROR1靶向CAR-T療法和雙抗進展較慢，其中CAR-T療法進展不順，LYL797和ONCT-808因臨床試驗中出現(xiàn)死亡案例終止研發(fā)。
總結
ROR1是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點，國內外藥企積極布局。整體來看，在研ROR1靶向藥藥物類型比較多樣，研發(fā)進度上Zilovertamab vedotin進展最快，目前已處于3期臨床，且已公布的臨床效果優(yōu)異，但安全性有點令人擔憂。我國藥企也積極布局ROR１靶點，而布局手段除了從外部引進，就是自主研發(fā)。而石藥集團作為自主研發(fā)的代表，其SYS6005順利出海。期待未來ROR1靶點早日迎來重大突破，造福相關腫瘤患者。
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