2月3日，中國臺灣女星大S因甲流并發(fā)敗血癥在日本離世的消息給民眾敲響了警鐘。流感是流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，大多有自限性，但部分患者會(huì )因出現肺炎等并發(fā)癥或基礎疾病加重發(fā)展成重癥病例，少數危重癥病例病情進(jìn)展快，可因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等并發(fā)癥而死亡。

       流感呈季節性流行，每年11月至次年3月是其高發(fā)季。據WHO數據，全球范圍內流感每年可致約5%~10%成人及20%~30%的兒童感染，造成多達500萬(wàn)例重癥病例和65萬(wàn)例死亡。

       接種流感疫苗是預防流感的有效手段，而抗流感藥物是流感治療的重要手段。據作用機制，目前抗流感藥物主要分為神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI，如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋）、血凝素（HA）抑制劑（如阿比多爾）、RNA聚合酶抑制劑（如瑪巴洛沙韋、法維拉韋）、M2離子通道阻滯劑（如金剛烷胺）幾類(lèi)。

       其中神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過(guò)抑制神經(jīng)氨酸酶活性，阻止其裂解宿主細胞表面的唾液酸，從而抑制成熟病毒顆粒釋放。血凝素抑制劑通過(guò)抑制早期病毒與宿主細胞的識別和融合過(guò)程，阻止病毒進(jìn)入細胞。RNA聚合酶抑制劑主要通過(guò)抑制流感病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白（PA）和聚合酶堿性蛋白1（PB1）亞基來(lái)阻止病毒RNA的合成。M2離子通道阻滯劑通過(guò)阻斷M2離子通道功能，抑制病毒脫殼過(guò)程，從而阻止病毒復制。

       奧司他韋和瑪巴洛沙韋是目前臨床流感一線(xiàn)治療藥物，其中瑪巴洛沙韋是近20年來(lái)首個(gè)采用創(chuàng )新作用機制的抗流感病毒新藥，是一款創(chuàng )新的帽狀結構依賴(lài)性核酸內切酶抑制劑，2018年在日本率先獲批上市，2021年在國內獲批。

       瑪巴洛沙韋是目前獲批治療流感的首個(gè)，且唯一一個(gè)單劑量口服藥物，能在24小時(shí)內停止病毒排毒，在既往健康的急性無(wú)并發(fā)癥流感患者中進(jìn)行的CAPSTONE-1臨床實(shí)驗數據顯示：服用瑪巴洛沙韋的患者的癥狀改善時(shí)間可以縮短26.5小時(shí)（安慰劑80.2h vs瑪巴洛沙韋53.7h），退熱時(shí)間可以縮短17.5小時(shí)（安慰劑42h vs 瑪巴洛沙韋24.5h ）。

       原研瑪巴洛沙韋（商品名：Xofluza）由日本鹽野義制藥研發(fā)。2016年2月，羅氏與鹽野義制藥達成戰略合作，獲得瑪巴洛沙韋的全球商業(yè)化權利（日本和中國臺灣除外）。據羅氏財報，Xofluza 2023年、2024年銷(xiāo)售額分別為0.9億瑞士法郎和1.52億瑞士法郎。

       然而，由于流感病毒高突變率以及病毒之間重組現象的發(fā)生，已有的抗流感藥物難以應對多變的流感病毒。據文獻報道，口服一次瑪巴洛沙韋后發(fā)生耐藥性突變比例為2.2%~23.4%，兒童患者發(fā)生耐藥比例更高。總體來(lái)看，目前臨床亟需新型高效抗病毒新藥。

       據不完全統計，目前國內多款流感新藥已報產(chǎn)，如青峰藥業(yè)/銀杏樹(shù)藥業(yè)的瑪舒拉沙韋（GP681）、眾生睿創(chuàng )的昂拉地韋（ZSP1273）、征祥醫藥的ZX-7101A（瑪賽洛沙韋）、健康元的TG-1000。

       其中瑪舒拉沙韋（GP681）是青峰藥業(yè)和銀杏樹(shù)藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種聚合酶酸性蛋白（PA）抑制劑，是一種前藥，通過(guò)水解轉化為活性代謝產(chǎn)物GP1707D07，選擇性抑制流感病毒PA的帽依賴(lài)性核酸內切酶，從而抑制流感病毒的復制。

       與傳統抗流感藥物相比，瑪舒拉沙韋片僅需單劑量服用，適用于包括老人、兒童在內的廣泛人群，且在感染后72小時(shí)內仍有效。而且，即使在奧司他韋耐藥的情況下，GP681片依然能夠發(fā)揮作用。

       《Nature Medicine》上發(fā)表的3期臨床試驗結果顯示：瑪舒拉沙韋片可有效縮短流感癥狀緩解時(shí)間并快速清除病毒，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性，耐藥事件發(fā)生率低。相比安慰劑組，瑪舒拉沙韋片的中位流感癥狀緩解時(shí)間顯著(zhù)縮短21小時(shí)，發(fā)熱緩解時(shí)間顯著(zhù)縮短8.6小時(shí)。

       2023年11月，瑪舒拉沙韋在國內申請上市，用于治療成人和5歲及以上兒童、青少年單純性甲型和乙型流感，預計今年有望在國內獲批。

       昂拉地韋由眾生睿創(chuàng )自主研發(fā)，是國內首個(gè)獲批臨床試驗的治療甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制劑。臨床前研究結果顯示：昂拉地韋對多種甲型流感病毒的抑制能力顯著(zhù)優(yōu)于瑪巴洛沙韋以及奧司他韋，并且對于奧司他韋耐藥的病毒株、瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很強的抑制作用。2023年12月，昂拉地韋治療成人單純性甲型流感的上市申請獲CDE受理。

       已公布的2期臨床試驗結果顯示：昂拉地韋片600mg QD較安慰劑組能夠顯著(zhù)縮短七項流感癥狀緩解時(shí)間（TTAS）和發(fā)熱緩解時(shí)間，并能快速降低和清除體內流感病毒，且安全性、耐受性良好。

       而已公布的3期臨床試驗結果顯示：主要終點(diǎn)指標中位七項流感癥狀緩解時(shí)間（TTAS）較安慰劑組顯著(zhù)縮短>24小時(shí)（39%），其中H1亞型感染患者，較安慰劑組顯著(zhù)縮短>32小時(shí)（44%）；次要終點(diǎn)指標，中位發(fā)熱緩解時(shí)間較安慰劑組顯著(zhù)縮短39%。昂拉地韋組在中位TTAS和發(fā)熱緩解時(shí)間均比奧司他韋組縮短了近10%。此外，昂拉地韋在病毒學(xué)指標、安全性評價(jià)和耐藥性風(fēng)險方面也表現出顯著(zhù)優(yōu)勢。

       ZX-7101A是征祥醫藥自主研發(fā)的新型帽依賴(lài)型核酸內切酶（CEN）抑制劑ZX-7101的前藥，而ZX-7101在MDCK細胞中對H1N1、H3N2、H7N9和H9N2流感病毒表現出較強的廣譜抗病毒活性。ZX-7101A的藥代和藥理學(xué)性質(zhì)可以滿(mǎn)足單次給藥，用于預防和治療甲型流感和乙型流感。

       臨床前研究顯示：ZX-7101A對甲、乙型流感高和致病性禽流感有廣譜抗病毒活性，體外抗病毒活性與巴洛沙韋相當。1期臨床研究結果顯示：在40-160mg劑量范圍內，ZX-7101A藥代動(dòng)力學(xué)特征呈線(xiàn)性，t1/2為83.01~125.55。

       ZX-7101A Vs安慰劑治療成人無(wú)并發(fā)癥單純性流感的2/3臨床試驗結果顯示：?jiǎn)蝿┝靠诜X-7101A能有效減輕流感癥狀，快速降低病毒水平并清除病毒，且無(wú)需要根據體重調整劑量。同時(shí)，ZX-7101A安全性與安慰劑組相當。

       2024年2月，ZX-7101A在國內申請上市，用于治療成人無(wú)并發(fā)癥的單純性流感。

       TG-1000是一種新型帽依賴(lài)性核酸內切酶抑制劑，最初由太景醫藥研發(fā)，2023年3月健康元獲得其在中華人民共和國，含中國香港及中國澳門(mén)特別行政區，但不包括中國臺灣地區的開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化授權。該藥是一種前體藥物，通過(guò)酯酶水解作用可轉化成活性成份TG-0527，抑制流感病毒聚合酶酸性蛋白核酸內切酶，從而抑制病毒RNA合成。

       早期研究數據顯示：TG-1000具有起效快、抑制病毒時(shí)間長(cháng)、耐受性好、口服不受食物影響的特點(diǎn)，能同時(shí)有效抑制甲型、乙型流感病毒。

       3期臨床試驗的初步統計分析結果顯示：TG-1000組與安慰劑組的所有流感癥狀緩解的中位時(shí)間分別為60.9小時(shí)和87.9小時(shí)，達到主要療效指標并具有統計學(xué)差異。安全性方面，試驗中未發(fā)生死亡或與藥物相關(guān)的嚴重不良反應，TG-1000組的不良事件（AE）發(fā)生率與安慰劑組相近。

       TG-1000臨床使用比較方便，單次口服即可有效阻斷病毒復制及傳播，且不受48小時(shí)內服藥黃金期的限制。2024年8月，TG-1000在國內申請上市。

       此外，安帝康生物、辰欣藥業(yè)也積極開(kāi)發(fā)流感新藥。其中安帝康生物自主研發(fā)的瑪氘諾沙韋（ADC189）是一款cap依賴(lài)型核酸內切酶抑制劑，2023年10月先聲藥業(yè)獲得其在中國于流行性感冒（「流感」）適應癥的獨家商業(yè)化權益。

       已有研究數據顯示：瑪氘諾沙韋片對甲型、乙型和高致病性禽流感病毒有顯著(zhù)的抗病毒活性和良好的安全性，且具有口服藥效不受食物影響、更優(yōu)的安全性等優(yōu)勢。而且，對比奧司他韋需要連服5天，瑪氘諾沙韋片治療成人及青少年甲型、乙型流感，全程口服劑量?jì)H為“一粒”，并可在24小時(shí)內阻止流感病毒復制。

       2024年4月，瑪氘諾沙韋片治療無(wú)并發(fā)癥的急性流行性感冒青少年及成人患者的3期臨床試驗達到主要終點(diǎn)——瑪氘諾沙韋片組中位緩解時(shí)間較安慰劑組改善26.543%, 相對安慰劑顯示出顯著(zhù)的統計學(xué)療效差異。安全性方面，瑪氘諾沙韋片具有良好的安全性和耐受性，與研究藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率低于安慰劑組。

       辰欣藥業(yè)的WXSH0208是其自主研發(fā)的一款口服小分子流感病毒RNA聚合酶PA亞基抑制劑。在體內藥效學(xué)中，針對流感病毒小鼠感染模型進(jìn)行體內藥效及動(dòng)物耐受性的探索和驗證，發(fā)現WXSH0208在耐受性良好的劑量下，對乙流病毒的藥效要優(yōu)于或相當于上市的相關(guān)抑制劑藥物，對甲流病毒的藥效則相當。

       已公布的2期臨床試驗結果顯示:WXSH0208安全性和耐受性良好。與安慰劑相比，口服24小時(shí)后病毒滴度顯著(zhù)降低，有效縮短患者的恢復期，顯著(zhù)改善生活質(zhì)量。目前，WXSH0208處于3期臨床。

       總結

       流感病毒不斷變異，抗流感新藥的研發(fā)就不會(huì )終止。目前，羅氏抗流感藥物瑪巴洛沙韋在國內需求激增，亟需更多新型抗流感藥物。我國藥企不斷發(fā)力流感領(lǐng)域，多款新藥申請上市，期待國產(chǎn)創(chuàng )新抗流感新藥早日獲批上市，成為國民抗擊流感的新利器。

       參考資料：

       1.《國內小分子抗流感病毒藥物研發(fā)火熱，又一款1類(lèi)新藥獲批臨床》.生物藥大時(shí)代.2021年09月28日

       2.《又雙叒叕報產(chǎn)，RNA聚合酶抑制劑或成抗流感中堅力量》.CPHI制藥在線(xiàn).2024年08月19日