2025版《中國(guó)藥典》的正式頒布，標(biāo)志著我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)體系向更科學(xué)、更嚴(yán)謹(jǐn)、更國(guó)際化的方向邁進(jìn)。其中，無菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的修訂尤為引人注目，不僅涉及無菌檢查法、微生物限度控制等核心內(nèi)容的調(diào)整，更對(duì)制藥企業(yè)的質(zhì)量控制體系、研發(fā)生產(chǎn)流程提出了全新要求。深入理解這些變化的核心邏輯，制定精準(zhǔn)的實(shí)施策略，是制藥企業(yè)確保合規(guī)生產(chǎn)、保障藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。本文將系統(tǒng)解讀2025版藥典無菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的主要變化，分析其對(duì)行業(yè)的影響，并提出切實(shí)可行的落地建議。

       一、2025版藥典無菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的核心變化

       （一）無菌檢查法（通則1101）的關(guān)鍵調(diào)整

       無菌檢查法是保障無菌藥品質(zhì)量的"生命線"，2025版藥典對(duì)其進(jìn)行了多項(xiàng)針對(duì)性修訂，更加強(qiáng)調(diào)科學(xué)性、靈活性與國(guó)際接軌。

       1. 菌種選擇的優(yōu)化

       為貼合國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）Q6A等指導(dǎo)原則要求，2025版藥典將方法適用性試驗(yàn)中的大腸埃希菌替換為銅綠假單胞菌。這一調(diào)整并非絕 對(duì)強(qiáng)制，若供試品對(duì)大腸埃希菌的敏感性更高，企業(yè)可保留原菌種，但需通過完整的方法驗(yàn)證證明其合理性。此舉既推動(dòng)了標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化協(xié)調(diào)，又尊重了藥品特性的個(gè)體差異，要求企業(yè)建立基于產(chǎn)品特性的微生物檢測(cè)邏輯。

       2. 培養(yǎng)基質(zhì)量控制的強(qiáng)化

       針對(duì)硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基（FTM），新增了含汞類防腐劑的檢測(cè)要求，明確檢測(cè)流程可參照美國(guó)藥典（USP）71的相關(guān)規(guī)定。同時(shí)，細(xì)化了培養(yǎng)基適用性檢查、無菌性驗(yàn)證的操作標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)在培養(yǎng)基采購、儲(chǔ)存、使用全流程中增加質(zhì)量監(jiān)控節(jié)點(diǎn)，確保培養(yǎng)基性能符合實(shí)驗(yàn)要求。這一變化直指實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)環(huán)節(jié)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，避免因培養(yǎng)基問題導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果失真。

       3. 供試品檢查流程的簡(jiǎn)化與優(yōu)化

       2025版藥典取消了陽性對(duì)照實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制要求，允許實(shí)驗(yàn)室根據(jù)自身質(zhì)量控制體系靈活調(diào)整對(duì)比方式，但需保留完整的實(shí)驗(yàn)記錄與數(shù)據(jù)追溯鏈。同時(shí)，降低了供試品沖洗量的頻率要求，在簡(jiǎn)化操作的同時(shí)，要求企業(yè)通過方法驗(yàn)證確認(rèn)新參數(shù)對(duì)檢測(cè)靈敏度無影響。這一調(diào)整在提高效率的同時(shí)，將質(zhì)量責(zé)任更多賦予企業(yè)，倒逼企業(yè)建立更完善的內(nèi)部質(zhì)控機(jī)制。

       4. 薄膜過濾法的靈活性提升

       刪除了"薄膜過濾法一般應(yīng)采用封閉式薄膜過濾器"的硬性規(guī)定，允許企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特性選擇開放式或封閉式過濾器，但需通過方法適用性試驗(yàn)驗(yàn)證過濾效率與無菌保障能力。此外，取消了沖洗量"最高不得超過1000ml"的限制，明確以"沖洗次數(shù)+單次沖洗量"作為控制指標(biāo)，更貼合不同劑型（如大容量注射劑、凍干制劑）的實(shí)際需求。

       （二）微生物限度控制體系的革新

       除無菌檢查法外，2025版藥典對(duì)微生物限度檢查及控制理念也進(jìn)行了系統(tǒng)性升級(jí)，強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)防控與國(guó)際協(xié)調(diào)。

       1. 與ICH標(biāo)準(zhǔn)的深度協(xié)調(diào)

       在無菌檢查法（1101）、微生物技術(shù)法（1105）、控菌檢查法（1106）及非無菌藥品微生物限度檢查法（1107）中，除部分菌種互認(rèn)問題仍在協(xié)調(diào)外，其余核心內(nèi)容已實(shí)現(xiàn)與ICH Q3A、Q3B等指導(dǎo)原則的實(shí)質(zhì)性統(tǒng)一。這意味著企業(yè)在進(jìn)行國(guó)際注冊(cè)時(shí)，可減少因標(biāo)準(zhǔn)差異導(dǎo)致的重復(fù)實(shí)驗(yàn)，降低國(guó)際化成本。

       2. 新增關(guān)鍵指導(dǎo)原則

       新增《無菌藥品微生物控制中的水分活度應(yīng)用指導(dǎo)原則》（通則9211），明確要求在處方篩選和工藝開發(fā)階段，通過水分活度（Aw）監(jiān)測(cè)評(píng)估微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，替代部分傳統(tǒng)微生物檢測(cè)項(xiàng)目。同時(shí)，新增《非無菌產(chǎn)品不可接受微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制指導(dǎo)原則》（通則9212），定義了"不可接受微生物"的判定標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品特性、臨床用途開展針對(duì)性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，推動(dòng)微生物控制從"終點(diǎn)檢測(cè)"向"全過程防控"轉(zhuǎn)型。

       二、標(biāo)準(zhǔn)變化對(duì)制藥企業(yè)的影響

       2025版藥典無菌標(biāo)準(zhǔn)的修訂并非簡(jiǎn)單的技術(shù)調(diào)整，而是對(duì)藥品質(zhì)量控制體系的系統(tǒng)性重構(gòu)，其影響貫穿研發(fā)、生產(chǎn)、檢測(cè)全鏈條。

       （一）對(duì)質(zhì)量控制體系的挑戰(zhàn)

       1. 技術(shù)能力門檻提升

       菌種替換、培養(yǎng)基檢測(cè)升級(jí)等變化，要求企業(yè)的微生物實(shí)驗(yàn)室具備更強(qiáng)的菌種管理、方法驗(yàn)證能力。例如，銅綠假單胞菌的培養(yǎng)特性與大腸埃希菌存在差異，實(shí)驗(yàn)室需重新優(yōu)化培養(yǎng)條件、驗(yàn)證方法適用性，避免因操作不當(dāng)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。培養(yǎng)基中含汞防腐劑的檢測(cè)需新增專用設(shè)備與檢測(cè)流程，對(duì)實(shí)驗(yàn)室人員的操作技能提出了更高要求。

       2. 質(zhì)量管理邏輯轉(zhuǎn)變

       陽性對(duì)照實(shí)驗(yàn)的取消、薄膜過濾法的靈活性調(diào)整，意味著監(jiān)管重心從"流程合規(guī)"轉(zhuǎn)向"結(jié)果可靠"。企業(yè)需建立更完善的內(nèi)部質(zhì)量追溯體系，通過實(shí)驗(yàn)記錄電子化、關(guān)鍵參數(shù)自動(dòng)化監(jiān)控等手段，確保檢測(cè)數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可追溯性。此外，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念的強(qiáng)化要求企業(yè)將質(zhì)量控制從"被動(dòng)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)"轉(zhuǎn)向"主動(dòng)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)"，構(gòu)建全流程的微生物防控網(wǎng)絡(luò)。

       （二）對(duì)研發(fā)與生產(chǎn)的倒逼升級(jí)

       1. 研發(fā)階段的微生物風(fēng)險(xiǎn)前置

       水分活度指導(dǎo)原則的實(shí)施，要求企業(yè)在藥品研發(fā)早期就將微生物控制納入處方設(shè)計(jì)與工藝開發(fā)，例如通過調(diào)整輔料配比降低產(chǎn)品水分活度，從源頭抑制微生物繁殖。這可能延長(zhǎng)研發(fā)周期，但能顯著降低后期生產(chǎn)中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，非無菌產(chǎn)品不可接受微生物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求，需研發(fā)團(tuán)隊(duì)在立項(xiàng)階段就結(jié)合臨床用途明確微生物控制目標(biāo)，避免后期因標(biāo)準(zhǔn)不符導(dǎo)致研發(fā)失敗。

       2. 生產(chǎn)過程控制的精細(xì)化要求

       無菌檢查法的靈敏度提升，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度、設(shè)備清潔效果提出了更高要求。例如，開放式薄膜過濾器的使用需配套更嚴(yán)格的無菌操作規(guī)范，避免實(shí)驗(yàn)過程中的二次污染；生產(chǎn)車間需加強(qiáng)動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)空調(diào)系統(tǒng)、人員操作等環(huán)節(jié)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，培養(yǎng)基質(zhì)量控制的強(qiáng)化倒逼企業(yè)優(yōu)化供應(yīng)鏈管理，對(duì)培養(yǎng)基供應(yīng)商的審計(jì)需增加防腐劑殘留、無菌性等關(guān)鍵指標(biāo)的考核。

       三、企業(yè)落地實(shí)施策略建議

       面對(duì)2025版藥典無菌標(biāo)準(zhǔn)的變化，企業(yè)需從"被動(dòng)合規(guī)"轉(zhuǎn)向"主動(dòng)優(yōu)化"，通過系統(tǒng)性措施確保標(biāo)準(zhǔn)落地。

       （一）建立標(biāo)準(zhǔn)解讀與培訓(xùn)體系

       1. 分層級(jí)專項(xiàng)培訓(xùn)

       針對(duì)質(zhì)量控制人員，重點(diǎn)培訓(xùn)無菌檢查法的操作細(xì)節(jié)，如銅綠假單胞菌的培養(yǎng)條件、培養(yǎng)基防腐劑檢測(cè)流程；針對(duì)研發(fā)人員，強(qiáng)化水分活度控制、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等新理念的應(yīng)用；針對(duì)生產(chǎn)人員，聚焦生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控、設(shè)備清潔等環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)要求。可邀請(qǐng)藥典委員會(huì)專家、行業(yè)資深顧問開展專題講座，結(jié)合案例解析變化要點(diǎn)，確保員工準(zhǔn)確理解標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)涵。

       2. 跨部門協(xié)同解讀

       成立由研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、注冊(cè)等部門組成的專項(xiàng)工作組，梳理標(biāo)準(zhǔn)變化對(duì)各環(huán)節(jié)的具體影響。例如，質(zhì)量部門需評(píng)估檢測(cè)方法變更對(duì)現(xiàn)有SOP的影響，研發(fā)部門需制定水分活度檢測(cè)的納入標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)部門需優(yōu)化潔凈區(qū)消毒流程，確保各環(huán)節(jié)協(xié)同推進(jìn)。定期召開跨部門溝通會(huì)，跟蹤實(shí)施進(jìn)度，解決跨環(huán)節(jié)問題。

       （二）優(yōu)化質(zhì)量控制與檢測(cè)體系

       1. 方法驗(yàn)證與確認(rèn)

       針對(duì)菌種替換、薄膜過濾法調(diào)整等變化，重新開展方法適用性試驗(yàn)。例如，驗(yàn)證銅綠假單胞菌在供試品中的回收率，確認(rèn)開放式過濾器的無菌保障能力；對(duì)沖洗次數(shù)、培養(yǎng)基用量等參數(shù)進(jìn)行梯度試驗(yàn)，確定最佳操作條件。驗(yàn)證過程需保留完整數(shù)據(jù)，作為內(nèi)部質(zhì)量體系升級(jí)的依據(jù)。同時(shí)，按照通則要求建立培養(yǎng)基質(zhì)量檢測(cè)SOP，確保含汞防腐劑等新增指標(biāo)的檢測(cè)合規(guī)性。

       2. 實(shí)驗(yàn)室硬件與軟件升級(jí)

       配置水分活度儀、自動(dòng)化微生物培養(yǎng)系統(tǒng)等設(shè)備，滿足新增檢測(cè)項(xiàng)目需求；引入實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（LIMS），實(shí)現(xiàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)上傳、追溯與分析，提升質(zhì)量控制的數(shù)字化水平。同時(shí)，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境監(jiān)控，定期校準(zhǔn)培養(yǎng)箱、生物安全柜等關(guān)鍵設(shè)備，確保檢測(cè)環(huán)境穩(wěn)定。對(duì)菌種庫進(jìn)行升級(jí)管理，規(guī)范銅綠假單胞菌的傳代、儲(chǔ)存流程，避免菌種污染或特性變異。

       （三）強(qiáng)化全流程風(fēng)險(xiǎn)防控

       1. 研發(fā)階段的微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       在處方設(shè)計(jì)階段，通過水分活度檢測(cè)篩選低微生物風(fēng)險(xiǎn)的輔料組合；在工藝開發(fā)中，模擬生產(chǎn)環(huán)境開展挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，評(píng)估滅菌工藝對(duì)微生物的殺滅效果。建立"處方-工藝-微生物風(fēng)險(xiǎn)"關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫，為生產(chǎn)階段的控制提供依據(jù)。針對(duì)非無菌產(chǎn)品，按照通則9212要求制定不可接受微生物清單，結(jié)合臨床用途明確控制限度。

       2. 生產(chǎn)過程的動(dòng)態(tài)監(jiān)控

       升級(jí)潔凈區(qū)壓差、溫濕度、懸浮粒子等關(guān)鍵參數(shù)的在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)異常數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)報(bào)警；加強(qiáng)人員操作規(guī)范培訓(xùn)，重點(diǎn)關(guān)注無菌操作、設(shè)備清潔等環(huán)節(jié)的執(zhí)行情況；定期對(duì)空調(diào)系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)進(jìn)行微生物檢測(cè)，避免系統(tǒng)污染導(dǎo)致的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)化培養(yǎng)基供應(yīng)鏈管理，與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確新增檢測(cè)指標(biāo)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

       結(jié)語：

       2025版藥典無菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的修訂，既是對(duì)國(guó)際藥品質(zhì)量理念的接軌，也是對(duì)我國(guó)制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的推動(dòng)。企業(yè)需深刻理解變化背后的"風(fēng)險(xiǎn)防控"核心邏輯，通過培訓(xùn)升級(jí)、方法驗(yàn)證、流程優(yōu)化等措施，將標(biāo)準(zhǔn)要求轉(zhuǎn)化為實(shí)際的質(zhì)量保障能力。這不僅是合規(guī)的需要，更是企業(yè)提升核心競(jìng)爭(zhēng)力、實(shí)現(xiàn)國(guó)際化發(fā)展的必經(jīng)之路。只有以標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)為契機(jī)，全面強(qiáng)化質(zhì)量管理體系，才能為公眾提供更安全、更可靠的藥品，推動(dòng)制藥行業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。

       參考資料：

       [1] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中華人民共和國(guó)藥典（2025年版）四部通則1101 無菌檢查法[S]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2025.

       [2] United States Pharmacopeia. USP 71 Sterility Tests[S]. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, 2025.

       [3] 國(guó)家藥典委員會(huì). 2025年版藥典編制說明（四部）[Z]. 2025.