在藥品研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域，包裝材料可不只是用來(lái)裝藥品的，它更是保障藥品質(zhì)量安全的重要防線。按照《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》，藥品和包裝材料的相容性研究得覆蓋藥品的整個(gè)生命周期，要保證兩者在物理、化學(xué)、生物等方面都能穩(wěn)定匹配。最近，一家制藥企業(yè)在一款創(chuàng)新注射劑產(chǎn)品做穩(wěn)定性考察時(shí)，就因?yàn)榘b材料相容性的問(wèn)題，出現(xiàn)了質(zhì)量異常。好在通過(guò)多個(gè)部門一起調(diào)查和系統(tǒng)整改，最終成功化解了潛在風(fēng)險(xiǎn)。下面就來(lái)詳細(xì)剖析一下這個(gè)事件，給行業(yè)提供一些實(shí)用的經(jīng)驗(yàn)。

       一、事件背景與異常初現(xiàn)

       有一家企業(yè)研發(fā)的靶向抗腫瘤注射劑，用的是玻璃管制注射劑瓶搭配溴化丁基橡膠塞作為包裝系統(tǒng)。在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（40℃±2℃，RH 75%±5% ）進(jìn)行到第3個(gè)月檢測(cè)的時(shí)候，質(zhì)量控制部門發(fā)現(xiàn)好多批次的樣品出現(xiàn)了三個(gè)問(wèn)題：

       1. 可見(jiàn)異物激增：在顯微鏡下能看到大量不規(guī)則的絮狀沉淀；

       2. pH值偏移：有些樣品的pH值從一開(kāi)始的6.5變到了5.8，超出了5.5 - 7.0的標(biāo)準(zhǔn)范圍；

       3. 未知雜質(zhì)峰：用高效液相色譜檢測(cè)出了3個(gè)新的雜質(zhì)峰，雖然總含量沒(méi)有超過(guò)藥典規(guī)定的限度，但和0月的數(shù)據(jù)比起來(lái)，增長(zhǎng)了120%。

       質(zhì)量部門馬上啟動(dòng)了OOS（超標(biāo)結(jié)果）調(diào)查程序，暫停這批產(chǎn)品放行，還對(duì)留樣以及同一批次的包裝材料進(jìn)行追溯檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奇怪的是，只有供應(yīng)商C提供的橡膠塞批次出現(xiàn)了這種異?，F(xiàn)象，其他供應(yīng)商的產(chǎn)品都沒(méi)這問(wèn)題，所以初步判斷包裝材料就是風(fēng)險(xiǎn)源頭。

       二、多維溯源：抽絲剝繭找根本原因

       企業(yè)迅速成立了一個(gè)調(diào)查小組，成員包括研發(fā)、質(zhì)量、采購(gòu)、供應(yīng)商管理、設(shè)備工程等多個(gè)部門的專家。大家綜合用魚(yú)骨圖、5Why分析法還有FMEA（失效模式分析）工具，從材料、工藝、管理等多個(gè)角度進(jìn)行深入排查。

       1. 包裝材料質(zhì)量缺陷

       原料替換沒(méi)通知：經(jīng)過(guò)對(duì)供應(yīng)商審計(jì)發(fā)現(xiàn)，出事的這批橡膠塞生產(chǎn)時(shí)，丁基橡膠原料的供應(yīng)商從A廠換成了B廠，而且硫化劑種類也從傳統(tǒng)的硫磺體系改成了新型過(guò)氧化物體系。供應(yīng)商就簡(jiǎn)單發(fā)了封郵件告知，根本沒(méi)提供變更驗(yàn)證資料。

       工藝參數(shù)失控：到現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)，供應(yīng)商在硫化工藝環(huán)節(jié)，把溫度從160℃提高到了175℃，時(shí)間從15分鐘縮短到了8分鐘，這就導(dǎo)致橡膠塞表面交聯(lián)度不正常，可提取物明顯增多。

       2. 供應(yīng)商管理體系漏洞

       審計(jì)走過(guò)場(chǎng)：企業(yè)這三年對(duì)供應(yīng)商C只做了文件審計(jì)，都沒(méi)去現(xiàn)場(chǎng)核查工藝，所以根本沒(méi)發(fā)現(xiàn)供應(yīng)商的生產(chǎn)車間潔凈級(jí)別從D級(jí)降到了未評(píng)級(jí)狀態(tài)，存在微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

       變更控制失效：供應(yīng)商沒(méi)按照合同約定走重大變更審批流程，企業(yè)這邊也沒(méi)建立供應(yīng)商變更預(yù)警機(jī)制，結(jié)果原料替換、工藝調(diào)整這些關(guān)鍵信息過(guò)了3個(gè)月才被發(fā)現(xiàn)。

       3. 企業(yè)內(nèi)部流程缺陷

       研發(fā)驗(yàn)證不充分：產(chǎn)品研發(fā)階段，對(duì)橡膠塞只做了密封性、穿刺力等物理性能測(cè)試，根本沒(méi)開(kāi)展可提取物（E&L）研究，更別說(shuō)模擬極端條件下的遷移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估了。

       檢測(cè)技術(shù)有限：現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室就只有常規(guī)的HPLC設(shè)備，沒(méi)有高分辨質(zhì)譜（HRMS）等先進(jìn)儀器，沒(méi)辦法準(zhǔn)確鑒定未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別晚了。

       留樣管理混亂：包裝材料留樣沒(méi)有按批次分開(kāi)存放，而且也沒(méi)記錄供應(yīng)商變更信息，所以沒(méi)辦法快速查到問(wèn)題批次的原始質(zhì)量數(shù)據(jù)。

       三、系統(tǒng)性整改：從危機(jī)應(yīng)對(duì)到長(zhǎng)效防控

       1. 緊急處置措施

       產(chǎn)品全鏈路把控：召回所有用了問(wèn)題橡膠塞的產(chǎn)品，封存庫(kù)存的包裝材料；委托第三方實(shí)驗(yàn)室用GC - MS、ICP - MS等設(shè)備，對(duì)產(chǎn)品里的金屬離子、揮發(fā)性有機(jī)物等12類可能有風(fēng)險(xiǎn)的物質(zhì)進(jìn)行全面篩查。

       更換包裝材料：趕緊啟用備用供應(yīng)商D的橡膠塞，把庫(kù)存產(chǎn)品的包裝換了；同時(shí)把穩(wěn)定性考察周期延長(zhǎng)到6個(gè)月，增加檢測(cè)頻率，每周檢測(cè)1次。

       補(bǔ)充驗(yàn)證研究：對(duì)新批次包裝材料進(jìn)行全面的相容性研究，包括：

       可提取物研究：用熱浸提、頂空進(jìn)樣等方法模擬極端條件；

       遷移物研究：通過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)驗(yàn)證遷移規(guī)律；

       吸附性考察：評(píng)估橡膠塞對(duì)主藥成分的吸附損耗。

       2. 長(zhǎng)效預(yù)防機(jī)制建設(shè)

       供應(yīng)商管理體系升級(jí)

       分級(jí)動(dòng)態(tài)管理：把供應(yīng)商分成戰(zhàn)略級(jí)、重點(diǎn)級(jí)、普通級(jí)，對(duì)戰(zhàn)略級(jí)供應(yīng)商每個(gè)季度去現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，重點(diǎn)盯著原料來(lái)源、工藝參數(shù)、變更控制這些環(huán)節(jié)。

       數(shù)字化協(xié)同平臺(tái)：搭建供應(yīng)商管理系統(tǒng)（SRM），讓變更申請(qǐng)、審批、驗(yàn)證這些流程都在線上進(jìn)行，關(guān)鍵變更能自動(dòng)觸發(fā)企業(yè)內(nèi)部的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程。

       研發(fā)質(zhì)量管理強(qiáng)化

       標(biāo)準(zhǔn)流程重構(gòu)：修訂《包裝材料相容性研究管理規(guī)程》，要求立項(xiàng)階段就得明確研究方案，必須開(kāi)展E&L研究，還要建立包裝材料預(yù)篩選數(shù)據(jù)庫(kù)。

       技術(shù)能力提升：引入高分辨質(zhì)譜儀、差示掃描量熱儀（DSC）等設(shè)備，組建專業(yè)的E&L研究團(tuán)隊(duì)，定期進(jìn)行技術(shù)培訓(xùn)，和外部先進(jìn)水平對(duì)標(biāo)。

       質(zhì)量控制體系完善

       檢測(cè)能力拓展：新增包裝材料紅外光譜鑒別、熱重分析等檢測(cè)項(xiàng)目，把可提取物檢測(cè)周期從一年一次改成一季度一次。

       留樣標(biāo)準(zhǔn)化管理：建立包裝材料電子留樣庫(kù)，把供應(yīng)商信息、檢測(cè)報(bào)告、變更記錄等數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來(lái)，實(shí)現(xiàn)一鍵就能追溯。

       四、經(jīng)驗(yàn)啟示與行業(yè)思考

       這次包裝材料相容性異常事件雖然沒(méi)造成太大損失，但還是暴露了企業(yè)在供應(yīng)鏈管理、研發(fā)驗(yàn)證、質(zhì)量檢測(cè)這些環(huán)節(jié)存在系統(tǒng)性的不足?？偨Y(jié)整個(gè)處置過(guò)程，有三點(diǎn)關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)值得行業(yè)參考：

       1. 構(gòu)建全生命周期管控體系：把包裝材料管理從單純的"到貨檢驗(yàn)"，擴(kuò)展到"源頭預(yù)防 + 過(guò)程監(jiān)控 + 持續(xù)改進(jìn)"，覆蓋從選供應(yīng)商、工藝變更到產(chǎn)品退市的整個(gè)流程。

       2. 強(qiáng)化技術(shù)賦能與數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)：借助先進(jìn)的檢測(cè)設(shè)備和數(shù)字化管理系統(tǒng)，早點(diǎn)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)并且精準(zhǔn)管控，別光憑經(jīng)驗(yàn)做決策。

       3. 推動(dòng)跨部門深度協(xié)同：成立由研發(fā)、質(zhì)量、采購(gòu)、供應(yīng)鏈組成的包裝材料管理委員會(huì)，定期做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和應(yīng)急演練，提高整體應(yīng)對(duì)能力。

       藥品包裝材料的質(zhì)量安全可不是小事，一點(diǎn)小疏忽都可能引發(fā)嚴(yán)重后果。以后，醫(yī)藥企業(yè)得用更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度、更科學(xué)的方法、更完善的體系，來(lái)筑牢藥品質(zhì)量安全的屏障，切實(shí)保障老百姓用藥安全。這次事件也給整個(gè)行業(yè)提了個(gè)醒：只有不斷完善質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，才能在復(fù)雜多變的市場(chǎng)環(huán)境里穩(wěn)穩(wěn)地發(fā)展。