2025年6月10日6時(shí)，全球首 款針對(duì)漸凍癥的對(duì)因治療藥物托夫生，于北京大學(xué)第三醫(yī)院（北醫(yī)三院）開(kāi)出首張?zhí)幏健Ｒ幻?43 歲女性患者接受托夫生注射液腰穿鞘內(nèi)注射治療，這一刻，中國(guó)漸凍癥治療史翻開(kāi)了全新一頁(yè)，全球首 款針對(duì)病因的漸凍癥藥物完成了它在中國(guó)的首次注射。

       李女士因不明原因的進(jìn)行性肌肉無(wú)力來(lái)到北醫(yī)三院就診，最終被確診為SOD1-ALS患者。這種由超氧化物歧化酶1基因突變引發(fā)的漸凍癥，僅占所有漸凍癥患者的2%，卻是中國(guó)漸凍癥人群中最常見(jiàn)的致病基因。治療結(jié)束后，北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任、我國(guó)著名神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家樊東升教授來(lái)到病房，親自看望并慰問(wèn)了這位具有特殊意義的首方患者。

       那天深夜，樊東升教授在朋友圈寫(xiě)道："一早一晚整了兩件大事。"這簡(jiǎn)單的一句話背后，是一位醫(yī)者對(duì)推動(dòng)中國(guó)漸凍癥治療進(jìn)步數(shù)十年的堅(jiān)守，也是一位患者等待希望的不懈堅(jiān)持。

       一、從對(duì)癥到對(duì)因：漸凍癥治療的革命性突破

       肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）被定義為一種進(jìn)行性、致命的神經(jīng)退行性疾病。它無(wú)情地攻擊大腦和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致肌肉無(wú)力，癱瘓，并最終奪走患者的生命。在托夫生出現(xiàn)前，漸凍癥治療領(lǐng)域經(jīng)歷了漫長(zhǎng)而艱難的跋涉。

       近200年來(lái)，全球有1000多萬(wàn)人因?yàn)檫@種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病死亡，而治愈率始終為0。絕大多數(shù)患者在確診后2至5年內(nèi)死亡，醫(yī)學(xué)界幾乎束手無(wú)策。過(guò)去近30年間，全球僅有屈指可數(shù)的幾種漸凍癥藥物獲批：

       1995年：利魯唑（力如太）上市，平均延長(zhǎng)患者生命2-3個(gè)月

2015年：依達(dá)拉奉獲批，僅對(duì)約5%的患者有效

       2022年：Albrioza獲得批準(zhǔn)但隨后因III期試驗(yàn)失敗退出市場(chǎng)

       這些藥物都只能緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)展，卻無(wú)法觸及疾病的根本原因。醫(yī)生和患者都像是在與時(shí)間進(jìn)行一場(chǎng)必?cái)〉馁惻?，手中卻沒(méi)有真正有效的武器。托夫生的問(wèn)世，標(biāo)志著漸凍癥治療從"對(duì)癥"轉(zhuǎn)向"對(duì)因"的革命性突破。作為全球首個(gè)且目前唯一獲批用于SOD1-ALS成人患者的疾病修正治療藥物（DMT），托夫生的核心機(jī)制直擊病因。

       SOD1 基因突變會(huì)產(chǎn)生異常的毒性蛋白，當(dāng)這些毒性蛋白不斷積累，就會(huì)引起細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致漸凍癥患者出現(xiàn)神經(jīng)退化和肌肉無(wú)力。托夫生通過(guò)靶向突變 SOD1 基因產(chǎn)生的 mRNA，可有效減少毒性 SOD1 蛋白的合成

托夫生作用機(jī)制，圖源：參考資料5

       截至目前，已發(fā)現(xiàn)超過(guò) 40 個(gè)基因與漸凍癥相關(guān)，可解釋大約 70% 的家族性漸凍癥和大約 15% 的散發(fā)性漸凍癥的病因。其中 4 個(gè)基因的相關(guān)性最為顯著：C9orf72、SOD1、FUS 和 TARDBP。"如果一名ALS患者被告知攜帶SOD1基因突變，已是不幸中的萬(wàn)幸，"樊東升教授解釋道，"這類(lèi)患者約占家族性ALS患者的四分之一，在全部ALS患者中約占2%，他們多從下肢開(kāi)始起病，病程相對(duì)較長(zhǎng)，生存期往往是散發(fā)型ALS患者的數(shù)倍。"根據(jù)中國(guó)的患病率調(diào)查，國(guó)內(nèi)攜帶SOD1基因突變的ALS患者超過(guò)千人。

       然而，專(zhuān)家們對(duì)藥效的期望保持著科學(xué)家的審慎。"但它不會(huì)出現(xiàn)'今天打明天就好'這種情況，"樊東升強(qiáng)調(diào)，"漸凍癥患者肌肉萎縮無(wú)力等體征源于神經(jīng)細(xì)胞丟失，目前沒(méi)有任何一種藥物可以在一夜之間完成人體修復(fù)。"神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)需要時(shí)間，而托夫生的價(jià)值在于它能夠延緩甚至阻止進(jìn)一步的損傷，為神經(jīng)系統(tǒng)的自我修復(fù)爭(zhēng)取寶貴時(shí)間。

       托夫生注射液于2023年4月獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，隨后在2024年9月獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市，正式進(jìn)入我國(guó)。從海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的先行先試，到如今在全國(guó)范圍內(nèi)的臨床應(yīng)用，這款創(chuàng)新藥物僅用了不到一年時(shí)間，反映了中國(guó)加速引入創(chuàng)新罕見(jiàn)病藥物的政策利好。

       二、天價(jià)藥費(fèi)下的生命抉擇：可及性與爭(zhēng)議

       當(dāng)醫(yī)學(xué)突破遇上經(jīng)濟(jì)現(xiàn)實(shí)，一個(gè)無(wú)法回避的問(wèn)題擺在眼前：生命的價(jià)值如何衡量？托夫生在美國(guó)的首年定價(jià)高達(dá)199，200美元（約合人民幣143萬(wàn)元），患者第一年需使用14劑¹。在中國(guó)，經(jīng)北京康盟慈善基金會(huì)近50%的補(bǔ)貼后（該補(bǔ)貼僅面向內(nèi)地中國(guó)籍患者），患者的首年自費(fèi)價(jià)格降至約70萬(wàn)元，不到美國(guó)定價(jià)的一半。

       "雖然補(bǔ)貼后的價(jià)格也較高，但漸凍癥屬于罕見(jiàn)病，研發(fā)成本非常高，出于保護(hù)創(chuàng)新的角度也不可能定成'白菜價(jià)'。"樊東升教授坦言。這一價(jià)格背后，反映了罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的經(jīng)濟(jì)現(xiàn)實(shí)--高昂的研發(fā)投入需要分?jǐn)偟綐O少數(shù)患者群體上。

       另一個(gè)現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)是基因檢測(cè)。目前，并非所有ALS患者都接受全外顯子基因檢測(cè)，這項(xiàng)檢查需要自費(fèi)數(shù)千元。而有家族遺傳史的ALS患者，基因突變檢出的陽(yáng)性率較高?！?023肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）基因檢測(cè)與咨詢的循證共識(shí)指南》明確指出，所有ALS患者都應(yīng)接受包括SOD1在內(nèi)的基因檢測(cè)?；驒z測(cè)可幫助患者明確自身所患ALS是否與特定基因突變相關(guān)，對(duì)于疾病的精準(zhǔn)診斷、預(yù)后判斷和精準(zhǔn)治療具有重要意義。

       同時(shí)，托夫生的獲批之路并非一帆風(fēng)順，其背后存在不容忽視的科學(xué)爭(zhēng)議。2021年，渤健公司曾宣布托夫生注射液的III期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)--在28周內(nèi)，對(duì)患者的病情改善及延緩效果與安慰劑無(wú)顯著差異。

       然而，F(xiàn)DA基于"替代終點(diǎn)"加速批準(zhǔn)了該藥物：生物標(biāo)志物研究顯示，受試者接受托夫生注射液注射12周后，其體內(nèi)SOD1蛋白水平和神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平顯著降低。神經(jīng)絲輕鏈水平是評(píng)估漸凍癥進(jìn)展的重要指標(biāo)，其水平越高，漸凍癥患者的病情進(jìn)展越快，反之則越慢。

       這種加速審批機(jī)制在醫(yī)學(xué)界引發(fā)了廣泛討論。對(duì)于某些嚴(yán)重疾病或未滿足的醫(yī)療需求，F(xiàn)DA允許以"替代終點(diǎn)"為依據(jù)（而非實(shí)際臨床療效）批準(zhǔn)藥物盡快上市。同時(shí)，這類(lèi)審批相應(yīng)的要求是，需要對(duì)藥物繼續(xù)進(jìn)行以實(shí)際臨床療效為重點(diǎn)的新臨床試驗(yàn)。如果后續(xù)的臨床試驗(yàn)未能證明該藥物的臨床獲益，F(xiàn)DA有權(quán)撤銷(xiāo)批準(zhǔn)。

 圖源：參考文獻(xiàn)6

       值得一提的是，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心官網(wǎng)以"托夫生"或其英文名稱檢索時(shí)發(fā)現(xiàn)，并無(wú)已注冊(cè)的臨床試驗(yàn)。這表明該藥在國(guó)內(nèi)很可能通過(guò)免臨床途徑獲批上市。這種審批策略雖然加快了創(chuàng)新藥物可及性，但也意味著中國(guó)患者使用該藥的實(shí)際效果數(shù)據(jù)相對(duì)有限。

圖源：中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心官網(wǎng)

       不過(guò)，長(zhǎng)期數(shù)據(jù)帶來(lái)了一線希望。根據(jù)渤健公司發(fā)布的1年期的整合性數(shù)據(jù)，早期使用托夫生注射液的患者在ALSFRS-R（一種用于評(píng)估ALS患者功能障礙進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)化工具）評(píng)分、肺活量（SVC）和手部功能（HHD）等方面顯示出減緩疾病進(jìn)展的趨勢(shì)；對(duì)比先后接受安慰劑半年、托夫生注射液半年，以及接受托夫生注射液一年的對(duì)照組患者，后一組患者的病情改善及延緩效果也表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       三、中國(guó)漸凍癥治療的未來(lái)

       隨著托夫生在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用拉開(kāi)帷幕，中國(guó)漸凍癥治療的圖景正在發(fā)生深刻變化。在浙江，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病診療中心也完成了當(dāng)?shù)厥揍樧⑸?。更令人期待的是?strong>國(guó)產(chǎn)漸凍癥藥物研發(fā)正在加速。

       "未來(lái)3到5年，國(guó)內(nèi)就會(huì)有一批漸凍癥藥物獲批。"樊東升教授預(yù)計(jì)。今年3月下旬，神濟(jì)昌華宣布SNUG01--全球首 款以TRIM72為靶點(diǎn)的基因治療藥物在美國(guó)獲批臨床試驗(yàn)，這是去年至今第4款在海外有臨床進(jìn)展的國(guó)產(chǎn)漸凍癥藥物。

       國(guó)產(chǎn)在研藥物呈現(xiàn)出多元化的技術(shù)路線。"國(guó)產(chǎn)在研藥物有不少值得期待的方向，既包括前沿的細(xì)胞和基因治療（CGT），也包括傳統(tǒng)的小分子藥物、具有中國(guó)特色的中藥治療，"樊東升表示，"盡管這些產(chǎn)品獲批還需要更多科學(xué)證據(jù)支撐，但國(guó)產(chǎn)藥物的定價(jià)相對(duì)進(jìn)口藥物更低，有望讓更多漸凍癥患者用得起藥、用得上藥。"

       這一波研發(fā)浪潮背后，是中國(guó)社會(huì)對(duì)漸凍癥關(guān)注度的整體提升。2019年，時(shí)任京東集團(tuán)副總裁的蔡磊確診漸凍癥，引發(fā)社會(huì)對(duì)這一罕見(jiàn)病的廣泛關(guān)注?；颊叻e極參與臨床試驗(yàn)、人工智能（AI）和大數(shù)據(jù)等技術(shù)的應(yīng)用，也顯著縮短了漸凍癥新藥的研發(fā)周期。

       北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在樊東升的帶領(lǐng)下，已開(kāi)設(shè)了漸凍癥專(zhuān)病門(mén)診和多學(xué)科診療（MDT）門(mén)診，致力于為患者提供從基因篩查、精準(zhǔn)診斷到個(gè)體化治療的全流程服務(wù)，有效減少誤診誤治，縮短確診時(shí)間。

       樊東升教授強(qiáng)調(diào)："我們呼吁進(jìn)一步推動(dòng)基因檢測(cè)與診療規(guī)范化，讓更多符合條件的患者盡早受益于這一國(guó)際突破性療法，把握治療窗口期。"對(duì)于漸凍癥，尤其是具有明確遺傳背景（如SOD1突變）的患者，"早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療"至關(guān)重要。

       托夫生的出現(xiàn)，不僅是一款新藥的誕生，更代表了神經(jīng)退行性疾病治療范式的轉(zhuǎn)變。從1995年第一款僅能延長(zhǎng)生命2-3個(gè)月的力如太，到如今直擊病因的托夫生，科學(xué)家們一步步攻克著這個(gè)曾被視為絕癥的領(lǐng)域。

       北京東方絲雨漸凍人罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心理事長(zhǎng)王金環(huán)表示："長(zhǎng)期以來(lái)，SOD1-ALS患者始終缺乏有效治療手段，而這一突破性療法的出現(xiàn)，為他們?nèi)计鹆讼Ｍ稹Ｎ覀兒粲跎鐣?huì)各界持續(xù)關(guān)注罕見(jiàn)病群體，共同推動(dòng)創(chuàng)新療法的可及，讓每一位患者都能更有底氣地面對(duì)疾病挑戰(zhàn)。"

       "盡管價(jià)格不菲，但至少讓患者有了嘗試的希望，而不是讓他們?yōu)榱双@得一些更加確定的積極結(jié)果，繼續(xù)苦等數(shù)年。"一位醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)首席科學(xué)官如是說(shuō)。在科學(xué)與現(xiàn)實(shí)的平衡中，托夫生為特定基因型的漸凍癥患者推開(kāi)了一扇希望之門(mén)。

       隨著國(guó)產(chǎn)藥物的研發(fā)加速、醫(yī)保政策的優(yōu)化以及社會(huì)支持體系的完善，我們相信，這扇門(mén)將會(huì)向更多患者敞開(kāi)。在人類(lèi)與漸凍癥的漫長(zhǎng)斗爭(zhēng)中，托夫生的第一針不僅注入了一位患者的椎管，更注入了整個(gè)醫(yī)學(xué)界戰(zhàn)勝神經(jīng)退行性疾病的信心與勇氣。在冰封的身體里，生命的微光正在頑強(qiáng)閃爍，而科學(xué)，正努力讓這光芒更加明亮。

       參考資料：

       [1]https://mp.weixin.qq.com/s/1tmg7VN0pwZoQhS1sITjSw?mpshare=1&scene=1&srcid=0610oXhfdwNTOn7UM4J8Qiof&sharer_shareinfo=f882ca9f605d0a4fa380110d9003f2c9&sharer_shareinfo_first=f882ca9f605d0a4fa380110d9003f2c9&version=4.1.33.99589&platform=mac#rd

       [2]https://endpoints.news/biogen-prices-new-als-drug-at-more-than-14k-per-dose/

       [3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK594270

       [4]https://en.wikipedia.org/wiki/ALS

       [5]https://www.als.org/navigating-als/living-with-als/fda-approved-drugs/tofersen

       [6]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene

       [7]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20241008142557142.html

       [8]https://www.fda.gov/drugs/nda-and-bla-approvals/accelerated-approval-program

       [9]The New York Times-F.D.A. Approves Alzheimer's Drug Despite Fierce Debate Over Whether It Works