近期，LEO Pharma宣布FDA已批準(zhǔn)ANZUPGO（delgocitinib，德戈替尼）乳膏（20 mg/g）用于局部治療成人中重度慢性手部濕疹（CHE）。資料顯示，德戈替尼是一款泛JAK抑制劑，可以同時(shí)抑制JAK1、JAK2、JAK3、TYK2靶點(diǎn)，抑制促炎細(xì)胞因子（如IL-4、IL-13、IL-23等）信號(hào)傳導(dǎo)，減輕皮膚炎癥與瘙癢。

       德戈替尼乳膏是全球首 款專門用于治療中重度慢性手部濕疹的外用JAK抑制劑，有望成為CHE患者的治療新選擇。

01

原理及研發(fā)進(jìn)展

       手部濕疹是最常見(jiàn)的手部皮膚病，可呈紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、角化過(guò)度、皸裂等多種皮損，大多數(shù)手部濕疹患者會(huì)發(fā)展為慢性疾病。慢性手部濕疹（CHE）是指持續(xù)三個(gè)月以上或一年內(nèi)復(fù)發(fā)兩次或以上的手部濕疹，常伴有繼發(fā)性皮膚感染、持續(xù)疼痛和劇烈瘙癢，其發(fā)病率高、疾病負(fù)擔(dān)重，嚴(yán)重影響生活。

       有研究顯示，在過(guò)去1年發(fā)生手部濕疹的患者中，慢性手部濕疹約占63.8%，且多為中、重度，嚴(yán)重程度與患者生活質(zhì)量高度相關(guān)。手部濕疹超過(guò)半數(shù)的患者由職業(yè)接觸導(dǎo)致，在醫(yī)務(wù)人員（頻繁洗手）、理發(fā)師（接觸染發(fā)劑）、工人（接觸有機(jī)溶劑）等職業(yè)暴露群體中高發(fā)。

       手部濕疹病因復(fù)雜，可分為外源性和內(nèi)源性。外源性因素多為接觸因素和機(jī)械損傷，包括：①接觸性變應(yīng)原，如金屬制品、食物蛋白等；②接觸性刺激物，如酸、堿、有機(jī)溶劑等強(qiáng)刺激物，或水、肥皂、洗滌劑、機(jī)油、印刷品等弱刺激物；③機(jī)械損傷，如外傷、搔抓、長(zhǎng)期摩擦等。內(nèi)源性因素主要包括遺傳因素、特應(yīng)性體質(zhì)、精神狀態(tài)、激素水平、機(jī)體免疫狀態(tài)、微量元素變化等。特應(yīng)性體質(zhì)在內(nèi)源病因中占主導(dǎo)地位，有特應(yīng)性皮炎病史者患手部濕疹的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)AD病史的人群。在特應(yīng)性體質(zhì)患者中，Janus激酶（JAK）信號(hào)通路和Th2釋放的IL-31在瘙癢癥狀中起重要作用。

       JAK抑制劑靶向JAK-STAT（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子）通路，該通路在許多免疫介導(dǎo)疾病（如AD）的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。雖然針對(duì)AD的JAK抑制劑對(duì)HE的療效尚未完全明確，但抑制Th2通路可能對(duì)過(guò)敏性接觸性皮炎有益，因?yàn)槎喾N過(guò)敏原可引發(fā)Th2偏向的免疫反應(yīng)。

       圖1 JAK-STAT信號(hào)通路

       圖片來(lái)源：文獻(xiàn)資料

       目前，全球共有兩款治療手部濕疹的JAK抑制劑藥物上市，分別為Incyte的蘆可替尼和日本煙草的德戈替尼，其中蘆可替尼已在國(guó)內(nèi)獲批上市，此外全球有2款JAK抑制劑手部濕疹適應(yīng)癥進(jìn)入臨床階段。

       表1 治療手部濕疹的JAK抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       蘆可替尼（ruxolitinib）由Incyte開(kāi)發(fā)，起初被用于治療骨髓纖維化等骨髓增殖性疾病，于2011年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名Jakavi，之后被批準(zhǔn)用于移植物抗宿主病等適應(yīng)癥的治療。2021年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)蘆可替尼乳膏劑型上市，商品名Opzelura，用于短期和非連續(xù)長(zhǎng)期治療12歲以上輕中度特應(yīng)性皮炎（AD）患者，之后又被批準(zhǔn)用于治療非節(jié)段型白癜風(fēng)。得益于廣泛的適應(yīng)癥覆蓋和出色的臨床數(shù)據(jù)，蘆可替尼2024年全球銷售額達(dá)到47.28億美元，增長(zhǎng)勢(shì)頭穩(wěn)健。

       磷酸蘆可替尼片于2017年3月通過(guò)優(yōu)先審評(píng)程序在國(guó)內(nèi)獲批上市，商品名捷恪衛(wèi)，2019年納入國(guó)家醫(yī)保。目前磷酸蘆可替尼片國(guó)內(nèi)已獲批適應(yīng)癥包括移植物抗宿主病和骨髓纖維化。分別為29.1%對(duì)比6.9%和49.5%對(duì)比18.2%，這些結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均呈顯著差異（p<0.001）。

       德戈替尼由日本煙草公司（Japan Tobacco Inc.，JT）開(kāi)發(fā)，利奧制藥被授權(quán)除日本外在全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化治療皮膚病學(xué)適應(yīng)癥的獨(dú)家權(quán)利。德戈替尼是一種泛JAK抑制劑，可以同時(shí)抑制JAK1/2/3及TYK2靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷JAK-STAT通路，抑制促炎細(xì)胞因子（如IL-4、IL-13、IL-23等）信號(hào)傳導(dǎo)，減輕皮膚炎癥與瘙癢。目前，德戈替尼已獲得美國(guó)、歐盟、英國(guó)、瑞士、阿聯(lián)酋、中國(guó)澳門等多地批準(zhǔn)，用于治療對(duì)皮質(zhì)類固醇治療應(yīng)答不充分或不適合接受皮質(zhì)類固醇治療的中度至重度慢性手部濕疹（CHE）的成人患者。

       德戈替尼的臨床III期DELTA 2試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，在第16周和額外分析中，使用Delgocitinib乳膏的患者相比于使用乳膏賦形劑的患者，明顯增加了達(dá)到了主要終點(diǎn)（IGA-CHE為0分或1分且第16周較基線改善≥2分）和關(guān)鍵次要終點(diǎn)（HECSI-75指數(shù)改善≥75%）的比例。

       在中國(guó)，德戈替尼乳膏針對(duì)中重度成人慢性手部濕疹的中國(guó)III期臨床試驗(yàn)已于2023年9月在南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院完成首例患者的入組和給藥。2025年2月27日利奧制藥宣布，德戈替尼乳育用于對(duì)局部糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳或不適用的成人和青少年(12歲及以上)中重度慢性手部濕疹(CHE)的中國(guó)3期臨床試驗(yàn)DELTA達(dá)到主要終點(diǎn)。

02

未滿足的臨床需求

       流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，手部濕疹是臨床常見(jiàn)的慢性皮膚病，全球發(fā)病率每1000人年約有5.5-8.8例，女性發(fā)病率高于男性，1年患病率約為5.2%-10%，終生患病率可達(dá)14.5%，約三分之一患者病情為中重度且有特應(yīng)性皮炎（AD）病史。

       手部濕疹臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可按病程長(zhǎng)短分類為急性手部濕疹（病程≤3個(gè)月或1年內(nèi)發(fā)作≤1次）和慢性手部濕疹（病程>3個(gè)月或每年復(fù)發(fā)≥2次），其中慢性手部濕疹比例約為2/3。

       CHE的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，難以通過(guò)單一途徑改善患者癥狀，目前尚不能根治，目前的防治要點(diǎn)主要為結(jié)合病因、病程、嚴(yán)重程度、皮損特點(diǎn)等多方面因素，綜合制定個(gè)體化方案，積極尋找病因、明確診斷、控制并發(fā)癥、盡快改善癥狀并延緩和減輕復(fù)發(fā)。

       目前CHE的藥物治療方案普遍為多模式治療，局部治療是輕度CHE患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，主要包括潤(rùn)膚劑、外用糖皮質(zhì)激素和外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，但高達(dá)65%的病例在治療后無(wú)法緩解；中度至重度病例通常對(duì)局部治療有抵抗力，需要全身治療，治療方案包括紫外線光療等物理療法和系統(tǒng)藥物治療，包括系統(tǒng)使用類固醇、維甲酸類藥物和免疫抑制劑等。

       目前的CHE治療藥物仍無(wú)法覆蓋CHE患者的全部治療需求?，F(xiàn)有療法如外用激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，長(zhǎng)期使用存在皮膚萎縮、耐藥等風(fēng)險(xiǎn)，療效也常不足。系統(tǒng)性免疫抑制劑雖有效，但副作用較多且需密切監(jiān)測(cè)。大量患者仍面臨病情反復(fù)、瘙癢劇烈和生活質(zhì)量低下等問(wèn)題，亟需更高效、安全且可及的新治療方案。

03

結(jié)語(yǔ)

       德戈替尼乳膏作為全球首 款外用泛JAK抑制劑，填補(bǔ)了中重度慢性手部濕疹（CHE）靶向治療的空白，為對(duì)傳統(tǒng)激素治療反應(yīng)不佳或不適宜的患者提供了全新選擇。其通過(guò)同時(shí)抑制JAK1/2/3及TYK2靶點(diǎn)，高效阻斷IL-4、IL-13等促炎因子信號(hào)通路，顯著緩解皮膚炎癥與瘙癢。III期臨床試驗(yàn)DELTA研究達(dá)到主要終點(diǎn)，證實(shí)其療效與安全性優(yōu)勢(shì)。相比系統(tǒng)性JAK抑制劑，德戈替尼乳膏具備局部給藥、全身暴露低、使用便捷等特點(diǎn)，更適合長(zhǎng)期疾病管理。隨著其在華獲批進(jìn)程推進(jìn)，有望顯著改善CHE患者生活質(zhì)量，推動(dòng)我國(guó)濕疹靶向治療與國(guó)際接軌，并為特應(yīng)性皮炎等更多適應(yīng)癥的拓展提供循證依據(jù)。

       注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

       參考來(lái)源：

       1.藥智數(shù)據(jù)

       2.中國(guó)手部濕疹診療專家共識(shí)（2021版）

       3.Tsiogka,Aikaterini et al.“The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis:A Systematic Review.”Journal of clinical medicine vol.11,15 4431.29 Jul.2022,

       4.Bissonnette R,Warren RB,Pinter A,et al.Efficacy and safety of delgocitinib cream in adults with moderate to severe chronic hand eczema(DELTA 1 and DELTA 2):results from multicentre,randomised,controlled,double-blind,phase 3 trials.Lancet.2024;404(10451):461-473.

       5.Molin,Sonja et al.“Chronic Hand Eczema,Real World,and Patient Centricity:A Narrative Review.”Acta dermato-venereologica vol.105 adv42596.2 Apr.2025,