7月23日，拜耳1類新藥BAY 2927088片的上市申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)公開資料，BAY 2927088，即sevabertinib，是拜耳開發(fā)的一種新型口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可有效抑制突變型人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2），包括HER2外顯子20插入和HER2點(diǎn)突變，以及表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），對(duì)突變型EGFR較野生型EGFR具有高選擇性。
在美國(guó)，F(xiàn)DA已于2025年5月授予BAY 2927088治療已經(jīng)接受過一種系統(tǒng)治療的HER2突變非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的優(yōu)先審評(píng)資格。
在國(guó)內(nèi)，BAY 2927088于2024年11月被CDE納入突破性治療品種，用于治療攜帶HER2激活突變且既往接受過一種全身性治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。2025年3月，該藥上述適應(yīng)癥被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。筆者推測(cè)此次BAY 2927088在國(guó)內(nèi)申報(bào)的適應(yīng)癥為：攜帶HER2激活突變且既往接受過一種全身性治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。
NSCLC是最常見的肺癌類型。2%~4%的NSCLC患者會(huì)發(fā)生HER2突變，且HER2突變多與其他致癌驅(qū)動(dòng)因子（如EGFR、KRAS、BRAF等激活突變）以及ALK重排相斥，與患者預(yù)后不良有關(guān)。而且，與其他驅(qū)動(dòng)基因突變相比，HER2突變NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移率更高。目前，HER2突變型NSCLC的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，化療和免疫治療是此類肺癌患者的當(dāng)前選擇，但總體療效較為有限，臨床亟需更多新型藥物。
BAY 2927088有望為HER2突變型NSCLC患者的提供一種新的治療選擇。已公布的BAY 2927088二線治療攜帶HER2激活突變的晚期NSCLC的1/2期研究SOHO-01結(jié)果顯示：BAY 2927088用于經(jīng)治HER2激活突變NSCLC的客觀緩解率（ORR）為72.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 7.5 個(gè)月。在最常見的HER2 YVMA插入突變（外顯子20插入突變是HER2突變的主要突變類型，YVMA插入作為其中一個(gè)亞型，與較高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率和較差的化療結(jié)果相關(guān)）患者中，BAY 2927088的ORR為90.0%，DoR為 9.7 個(gè)月，PFS 為9.9 個(gè)月。而且，BAY 2927088安全性可控。
除了用于HER2突變NSCLC的二線治療，BAY 2927088還有望用于HER2突變NSCLC的一線治療。目前，BAY 2927088一線治療攜帶HER2激活突變的晚期NSCLC成年患者的3期臨床研究SOHO-02已經(jīng)啟動(dòng)。
此外，全球還有幾款小分子藥物被開發(fā)用于治療HER2突變NSCLC，如勃林格殷格翰（BI）的Zongertinib（宗格替尼）、BlossomHill Therapeutics的BH-30643、Nuvalent的NVL-330。
其中Zongertinib進(jìn)展最快，其治療攜帶HER2激活突變且既往接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的上市申請(qǐng)正在國(guó)內(nèi)接受優(yōu)先審查（相關(guān)受理號(hào)為JXHS2500002)。而且，該藥上述適應(yīng)癥也在美國(guó)接受優(yōu)先審查，預(yù)計(jì)今年第三季度將收到FDA回復(fù)。若順利，Zongertinib將成為首 款針對(duì)既往接受過治療的HER2突變晚期NSCLC患者的口服靶向治療藥物。
Zongertinib是一種口服、不可逆、選擇性HER2抑制劑，能夠與野生型和突變型HER2受體（包括攜帶外顯子20突變）的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）共價(jià)結(jié)合。評(píng)估Zongertinib在攜帶HER2突變晚期NSCLC經(jīng)治患者中的療效的Ib期臨床研究Beamion LUNG-1最新數(shù)據(jù)顯示：Zongertinib的ORR為71%，DCR達(dá)96%。中位DoR達(dá)14.1個(gè)月，中位PFS為12.4個(gè)月。而且，Zongertinib持續(xù)展現(xiàn)出可控的安全性特征，≥3級(jí)藥物相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率低。
NVL-330是一種新型、選擇性、腦穿透性HER2抑制劑。臨床前研究顯示：NVL-330對(duì)HER2突變的癌細(xì)胞具有很好的治療效果。且與其他藥物相比，NVL-330在穿過血腦屏障、減少癌癥擴(kuò)散方面表現(xiàn)更好，對(duì)腸胃和皮膚的副作用較少。目前，NVL-330的1期臨床試驗(yàn)HEROEX-1正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估NVL-330對(duì)此前接受過治療的晚期HER2突變BSCLC患者的安全性、耐受性以及療效。
說起HER2激活突變NSCLC，近年NMPA批準(zhǔn)了兩款A(yù)DC，即阿斯利康/第一三共的德曲妥珠單抗和恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811（瑞康曲妥珠單抗）。其中德曲妥珠單抗于2024年10月被NMPA批準(zhǔn)，用于治療存在HER2激活突變且既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。
瑞康曲妥珠單抗是首個(gè)獲批用于HER2突變NSCLC的中國(guó)自主研發(fā)ADC，由曲妥珠單抗、可裂解連接子及拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷SHR169265組合而成，被NMPA批準(zhǔn)用于治療存在HER2激活突變且既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。
已公布的HORIZON-Lung研究數(shù)據(jù)顯示:瑞康曲妥珠單抗在既往經(jīng)治的晚期HER2突變NSCLC患者中的ORR達(dá)74.5%，DCR為98.9%，中位PFS為11.5個(gè)月，12個(gè)月OS率為88.2%。
總結(jié)
隨著新藥的獲批上市，HER2突變NSCLC的治療也逐步精準(zhǔn)治療時(shí)代。但相比于ADC，小分子化藥無論在給藥方式還是治療成本上都具有一定優(yōu)勢(shì)。期待BI的Zongertinib和拜耳的BAY 2927088早日獲批上市，給HER2突變NSCLC患者提供新選擇。
參考資料：
1.《恒瑞醫(yī)藥1類新藥「瑞康曲妥珠單抗」獲批上市，治療肺癌》.醫(yī)藥觀瀾.2025年05月29日
2.《ASCO 2025丨HER2突變NSCLC研究摘要速遞：Sevabertinib等在研新藥引領(lǐng)亮點(diǎn)》.ROMA肺癌罕見突變協(xié)作組.2025年06月01日
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