7月9日，正大天晴遞交的庫莫西利膠囊和氟維司群注射液的上市申請獲CDE受理，筆者推測此次申報(bào)的適應(yīng)癥為：庫莫西利聯(lián)合氟維司群治療既往未經(jīng)治療的激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
庫莫西利是正大天晴研發(fā)的一種新型周期蛋白依賴性激酶2、4和6(CDK2/4/6)抑制劑，對CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果。研究結(jié)果顯示：與阿貝西利相比，庫莫西利對CDK2的抑制作用進(jìn)一步提升，其增強(qiáng)的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在臨床上克服目前CDK4/6抑制劑的耐藥性問題。
2024年7月，庫莫西利聯(lián)合氟維司群用于既往內(nèi)分泌經(jīng)治的HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥的上市申請獲CDE受理，相關(guān)受理號為：CXHS2400055/56。
此次庫莫西利申報(bào)新適應(yīng)癥是基于3期臨床試驗(yàn)TQB3616-III-02(NCT04523272))的積極結(jié)果。該試驗(yàn)是國內(nèi)首個(gè)CDK2/4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群用于晚期乳腺癌一線治療的關(guān)鍵3期研究。結(jié)果顯示：庫莫西利聯(lián)合氟維司群可顯著降低晚期一線乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，主要終點(diǎn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且有臨床意義，且聯(lián)合方案總體安全可耐受。
HR+/HER2-乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的70%。CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)改變HR+/HER2-乳腺癌傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療的格局，開啟了內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療的精準(zhǔn)時(shí)代。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)已批準(zhǔn)9款CDK4/6抑制劑，詳見下圖。除了曲拉西利被批準(zhǔn)用于化療引起的骨髓抑制，另外8款均被批準(zhǔn)用于治療HR+/HER2-乳腺癌，而且哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利、達(dá)爾西利和來羅西利均已被批準(zhǔn)用于HR+/HER2-乳腺癌的一線治療。
值得一提的是，近年來國產(chǎn)CDK4/6抑制劑崛起，其中達(dá)爾西利、吡洛西利、伐維西利和泰瑞西利均由國內(nèi)藥企研發(fā)。
隨著CDK4/6抑制劑的廣泛應(yīng)用，其耐藥問題也逐漸引發(fā)關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，在CDK4被抑制后，CDK2會(huì)接管其作用并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，而且這些癌細(xì)胞還可能對之前的CDK抑制劑治療產(chǎn)生耐藥。這表明CDK2可能是CDK4/6耐藥機(jī)制之一。
CDK2抑制劑的開發(fā)被認(rèn)為是破局CDK4/6抑制劑耐藥的方向之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)外已有多家藥企研發(fā)了CDK2抑制劑，如銳格醫(yī)藥、辰欣藥業(yè)、同源康醫(yī)藥。
銳格醫(yī)藥開發(fā)了兩款CDK2抑制劑，其中RGT-419B是一款CDK2/4/6/抑制劑，處于1期臨床。臨床前數(shù)據(jù)顯示：在對已批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑耐藥的ER+乳腺癌細(xì)胞中，RGT-419B顯示出對癌細(xì)胞增殖的完全抑制。而且，在試驗(yàn)中RGT-419B與SERD或PI3K信號通路抑制劑聯(lián)用時(shí)，對腫瘤細(xì)胞的抑制作用進(jìn)一步增強(qiáng)。QR-6401是一款CDK2抑制劑，處于臨床前階段。
同源康醫(yī)藥也開發(fā)了兩款CDK2抑制劑，其中TY-0540是一種選擇性CDK2/4/6抑制劑，在對小鼠模型進(jìn)行的臨床前研究中，其在高達(dá)40mg/kg（BID）表現(xiàn)出優(yōu)異的耐受性及于此劑量水平表現(xiàn)出對乳腺癌和胰腺癌的初步療效。TY-1210是一種選擇性CDK2抑制劑，處于臨床前階段。
整體來看，正大天晴的庫莫西利是進(jìn)展最快的CDK2/4/6/抑制劑，不過適應(yīng)癥未涉及CDK4/6/抑制劑耐藥乳腺癌。此外，圍繞CDK2抑制劑，多家藥企已達(dá)成合成：2023年11月，百濟(jì)神州與昂勝醫(yī)藥達(dá)成一項(xiàng)授權(quán)合作，從后者引進(jìn)一款CDK2抑制劑ETX-197，交易總交易額達(dá)13.3億美元；2024年10月，羅氏與銳格醫(yī)藥就下一代CDK抑制劑達(dá)成收購協(xié)議，據(jù)協(xié)議羅氏將以8.5億美元的首付款收購銳格醫(yī)藥的下一代CDK抑制劑。
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