曾幾何時(shí)，“乙肝不可治愈”是無(wú)數(shù)患者的沉重枷鎖。但越來(lái)越多的創(chuàng)新療法表明乙肝臨床治愈時(shí)代即將開(kāi)啟。

       近日，廣生堂乙肝創(chuàng)新藥項(xiàng)目接連實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵突破：GST-HG141（奈瑞可韋）啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著該藥物向上市邁出關(guān)鍵一步，有望成為全球乙肝新里程碑藥物；GST-HG131被納入突破性治療品種名單，成為廣生堂在乙肝治療領(lǐng)域第二款獲得突破性治療認(rèn)定的創(chuàng)新藥物。

       廣生堂股票也因此在7月3日至7月16日連續(xù)10個(gè)交易日收盤價(jià)格漲幅累計(jì)超過(guò)100%。

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劍指乙肝“治愈”，廣生堂打響翻身仗

       廣生堂曾依靠三大一線抗乙肝病毒仿制藥（恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定）叱咤國(guó)內(nèi)肝病市場(chǎng)。

       然而，隨著國(guó)家集采推進(jìn)，仿制藥利潤(rùn)大幅縮水。例如，廣生堂的恩替卡韋在2019年的集采擴(kuò)圍中標(biāo)，中標(biāo)價(jià)僅為0.27元/粒。廣生堂財(cái)報(bào)顯示，公司最近三年經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)連續(xù)虧損，2022年至2025年第一季度歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)分別為-1.3億元、-3.5億元、-1.6億元，-0.3億元。

       廣生堂自2015年登陸創(chuàng)業(yè)板，明確向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略。近幾年更是破釜沉舟加碼研發(fā)，其財(cái)報(bào)顯示，2022年至2024年研發(fā)費(fèi)用分別達(dá)到1.85億元、1.33億元、4405.23萬(wàn)元，是其業(yè)績(jī)虧損的主要原因之一。

       目前，廣生堂的創(chuàng)新藥項(xiàng)目已初見(jiàn)曙光。2023年，其新冠病毒治療創(chuàng)新藥“泰中定”獲批上市并被納入醫(yī)保，雖然遭遇市場(chǎng)變化，收益有限，但證明了其抗病毒藥物研發(fā)實(shí)力。

       而廣生堂更重要的管線在于其肝病治療藥物。公司在2015年就提出了乙肝臨床治愈路線圖“登峰計(jì)劃”，目前三大核心項(xiàng)目均已取得不錯(cuò)進(jìn)展。

圖1 廣生堂在研乙肝創(chuàng)新藥

圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       GST-HG141（奈瑞可韋）：是一種新型口服乙肝病毒核心蛋白調(diào)節(jié)劑，通過(guò)調(diào)節(jié)乙肝病毒核心蛋白構(gòu)象，影響病毒的復(fù)制過(guò)程，從而實(shí)現(xiàn)抗病毒活性。其Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，接受GST-HG141低劑量（50mg）、高劑量（100mg）組HBV DNA低于檢測(cè)下線的比例分別為84.0%和81.5%，而安慰劑只有32.1%。同時(shí)GST-HG141安全性耐受性良好。目前，該藥已邁入Ⅲ期關(guān)鍵階段，有望成為全球乙肝抗病毒治療里程碑式的創(chuàng)新藥。

       GST-HG131：是目前全球唯一完成Ⅱ期臨床的口服乙肝表面抗原（HBsAg）抑制劑。其創(chuàng)新治療機(jī)制直擊乙肝治愈的核心難點(diǎn)——能夠誘導(dǎo)HBV-RNA降解，從而降低HBsAg水平降低。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，三個(gè)月給藥，患者HBsAg平均降到原值12.88%，降幅87.12%；最大降幅達(dá)到97.71%，60%的患者出現(xiàn)顯著免疫應(yīng)答。

       GST-HG141和GST-HG131已先后獲得“突破性治療品種”認(rèn)定，獲得審評(píng)路徑全面提速。

       廣生堂更大的戰(zhàn)略布局在于雙藥協(xié)同。2025年3月，其創(chuàng)新的“三聯(lián)全口服方案”（GST-HG141+GST-HG131+核苷類藥物）被納入“優(yōu)化創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)審評(píng)審批試點(diǎn)項(xiàng)目”并取得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)。該序貫療法在核苷類似物藥物(NAs)基礎(chǔ)上，聯(lián)用能夠削減cccDNA病毒池的GST-HG141，能夠抑制HBsAg的GST-HG131，以期實(shí)現(xiàn)乙肝臨床治愈目標(biāo)。

       此外，廣生堂還有一款乙肝表面抗原抑制劑GST-HG121，不過(guò)目前還處于臨床I期階段。

       今年，廣生堂擬定增募資9.77億元，其中5.98億元將直接用于乙肝創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目，包括GST-HG141的Ⅲ期臨床研究及上市注冊(cè)項(xiàng)目和GST-HG131聯(lián)合GST-HG141的Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究及上市注冊(cè)項(xiàng)目，進(jìn)一步推動(dòng)管線快速走向臨床。

02

乙肝治療邁向新階段

       乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起，它廣泛流行于世界各國(guó)，是全球肝臟疾病的主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2022年全球有2.54億人有慢性乙肝感染，約有120萬(wàn)新發(fā)感染者。而我國(guó)乙肝患者約占全球總數(shù)的三分之一，已成為我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。

       乙肝治療的困局已持續(xù)數(shù)十年?，F(xiàn)有療法如核苷類藥物僅能抑制病毒復(fù)制，無(wú)法清除病毒庫(kù)，需終身服藥；干擾素療法副作用顯著且治愈率不足10%。

       近年來(lái)，各類乙肝創(chuàng)新療法輩出，使乙肝臨床治愈（功能性治愈）逐漸成為可能。臨床治愈指停止治療后仍能保持乙肝表面抗原（HBsAg）陰性，HBV DNA低于最低檢測(cè)下限。

       藥智數(shù)據(jù)顯示，目前全球在研乙肝新藥近200款。從機(jī)制上來(lái)看主要分為HBsAg抑制劑、衣殼抑制劑、RNA干擾（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）等類型。

圖2 全球在研乙肝療法靶點(diǎn)排行

圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       衣殼抑制劑是近年來(lái)乙肝治療領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向，目前全球范圍內(nèi)尚無(wú)該機(jī)制新藥獲批上市，但已有近50款用于乙肝治療的衣殼抑制劑在研。其中進(jìn)展較快的包括廣生堂的GST-HG141已啟動(dòng)Ⅲ期臨床，東陽(yáng)光藥的甲磺酸莫非賽定（GLS4）和摯盟醫(yī)藥的ZM-H1505R也已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

       HBsAg抑制劑是一類專門針對(duì)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的藥物，目前也無(wú)該機(jī)制藥物上市。在研藥物包括廣生堂的GST-HG131（臨床Ⅱ期）、博奧明賽/星曜坤澤生物的HBsAg中和抗體BM012（臨床Ⅱ期）、星漢德生物的HBsAg自體TCR-T細(xì)胞療法SCG101（臨床申請(qǐng)）等。

       ASO（反義寡核苷酸）和RNA干擾（siRNA）等小核酸療法是另一大類被寄予厚望的乙肝臨床治愈方案。與其他藥物相比，小核酸藥物具有高度的靶向性，可以通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，與乙肝病毒的mRNA或其他關(guān)鍵RNA序列結(jié)合。同時(shí)，小核酸藥物還能影響cccDNA的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，讓cccDNA處于“沉默”狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈。

       葛蘭素史克的GSK3228836（Bepirovirsen）是全球進(jìn)展最快的乙肝ASO療法，已在2022年進(jìn)入臨床Ⅲ期。最新臨床數(shù)據(jù)顯示，對(duì)接受12周或24周Bepirovirsen治療的慢性乙肝患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)2.5年的隨訪，未接受NAs治療的11名完全應(yīng)答患者中，73%（8/11）達(dá)到功能性治愈，其中6人功能治愈維持長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月；對(duì)接受NAs治療的11名完全應(yīng)答患者中，82%（9/11）在達(dá)到功能性治愈且停用NAs，其中7人功能治愈維持長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月。該藥最快預(yù)計(jì)將在2026年上市。

       國(guó)內(nèi)也有不少藥企布局乙肝小核酸療法。

       騰盛博藥的Elebsiran（曾用名BRII-835/VIR-2218）在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的耐受性和顯著的HBsAg降低效果，已被CDE納入突破性治療品種。另外，星耀坤澤的HT-101、恒瑞醫(yī)藥的HRS-5635、正大天晴的TQA-3038、浩博醫(yī)藥的AHB-137、舶望制藥的BW-20507等項(xiàng)目已進(jìn)入臨床Ⅱ期階段，為廣大乙肝患者帶來(lái)治療希望。

表1 臨床開(kāi)發(fā)中的小核酸抗HBV藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

03

結(jié)語(yǔ)

       廣生堂從仿制藥轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥，映射了中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)的縮影。公司選擇了肝病這一患者基數(shù)龐大、臨床需求遠(yuǎn)未滿足的領(lǐng)域，集中資源攻堅(jiān)克難，創(chuàng)新價(jià)值兌現(xiàn)在即。

       而對(duì)于乙肝患者，除了廣生堂的“登峰計(jì)劃”，還有不少創(chuàng)新療法展現(xiàn)出“治愈”曙光，病毒籠罩的黑暗終將被照亮。

       參考來(lái)源：

       1.廣生堂企業(yè)公告及公開(kāi)資料

       2.https://mp.weixin.qq.com/s/de5UcIipxhe8RZ-LA_Fttg

       3.https://mp.weixin.qq.com/s/zFBM_fXJQ6YCixVsctpvdA

       4.https://mp.weixin.qq.com/s/T-gq2lbFUBc3LbTi2ajibQ

       5.藥智數(shù)據(jù)