6月21日，丹麥制藥巨頭諾和諾德在美國糖尿病協(xié)會（ADA）第85屆科學(xué)會議上公布了其3b期STEPUP試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)：更高劑量的司美格魯肽（Wegovy® 7.2mg）在無糖尿病的肥胖人群中實(shí)現(xiàn)了平均21%的體重下降，三分之一的參與者減重幅度達(dá)到25%甚至更高。

STEPUP數(shù)據(jù)為何引起行業(yè)關(guān)注？

       減重幅度突破20%關(guān)口：21%的平均減重效果，直接將GLP-1類藥物的療效天花板推高了一個(gè)量級。33%的患者減重≥25%，這意味著超過三成的肥胖者能通過藥物擺脫“嚴(yán)重肥胖”的醫(yī)學(xué)定義（BMI降低約78個(gè)單位）。

       STEPUP試驗(yàn)納入了1407名BMI≥30kg/m²的無糖尿病肥胖患者，隨機(jī)分配接受7.2mg司美格魯肽、2.4mg司美格魯肽或安慰劑治療72周。結(jié)果顯示，7.2mg組不僅實(shí)現(xiàn)了20.7%的減重幅度（安慰劑組僅2.4%），更在多重減重閾值上展現(xiàn)壓倒性優(yōu)勢：93.2%的患者減重超過5%，86%超過10%，70.4%超過15%，50.9%超過20%，33.2%達(dá)到25%及以上。這一數(shù)據(jù)超越了現(xiàn)有2.4mg劑量17.5%的平均減重表現(xiàn)，為療效不足的患者提供了全新選擇。

       試驗(yàn)采用了兩種統(tǒng)計(jì)模型評估療效：一種是基于“治療依從”的理想情境，另一種則是更貼近現(xiàn)實(shí)的“不論依從性”分析。即便在后一模型中，7.2mg組仍實(shí)現(xiàn)18.7%的減重（安慰劑3.9%），90.7%的患者達(dá)到5%減重標(biāo)準(zhǔn)，說明其療效具有現(xiàn)實(shí)普適性。

       安全性方面，此前業(yè)內(nèi)普遍擔(dān)憂劑量提升會增加胃腸不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)果顯示7.2mg組因胃腸道事件停藥率僅3.3%，與2.4mg組的2.0%無顯著臨床差異。最常見的不良事件仍集中于胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉等），多數(shù)為輕中度，且隨劑量遞增和時(shí)間推移逐漸減輕。因胃腸道事件停藥的比例在7.2mg組為3.3%，略高于2.4mg組的2.0%和安慰劑組的0%。

       肥胖患者常合并脂肪肝、心血管風(fēng)險(xiǎn)等疾病。試驗(yàn)雖未直接測量這些指標(biāo)，但已知體重降低15%以上可顯著改善肝臟炎癥、逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。因此21%的減重幅度很可能帶來“超線性”健康獲益，例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的纖維化緩解、骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛減輕等。

7.2mg劑量將如何改寫臨床實(shí)踐？

       過去，醫(yī)生面對2.4mg劑量響應(yīng)不足的患者（約7%～10%）只能建議聯(lián)用其他藥物或轉(zhuǎn)向手術(shù)。而7.2mg劑量為這類人群提供了新選擇。根據(jù)STEPUP數(shù)據(jù)，若患者使用2.4mg劑量12周后減重未達(dá)5%，可考慮升級至7.2mg，最終仍有90.7%的概率實(shí)現(xiàn)≥5%減重（對照組僅36.8%）。

       更高劑量意味著更高成本。目前司美格魯肽2.4mg在美國月費(fèi)用約1349美元，若7.2mg定價(jià)上浮30%～50%，年治療費(fèi)用將突破2萬美元。這對醫(yī)保支付形成巨大壓力。諾和諾德的應(yīng)對策略可能是：1）捆綁健康效益承諾：如與保險(xiǎn)公司簽訂基于減重幅度或糖尿病預(yù)防效果的報(bào)銷協(xié)議；2）口服制劑對沖成本：其口服版司美格魯肽（預(yù)計(jì)2026年上市）若能實(shí)現(xiàn)兩位數(shù)減重，可分流注射劑需求，降低整體治療成本。

       GLP1藥物需長期用藥，但基層醫(yī)生對劑量調(diào)整、不良反應(yīng)管理的經(jīng)驗(yàn)參差不齊。7.2mg劑量雖安全，仍需嚴(yán)格遵循45個(gè)月的劑量爬坡流程。若患者自行要求加速加量，可能引發(fā)嘔吐、胰腺炎等風(fēng)險(xiǎn)。因此，配套的醫(yī)生培訓(xùn)與患者管理工具將成為落地關(guān)鍵。

橫向比較：ADA舞臺上的“三強(qiáng)爭霸”

       此次ADA會議實(shí)為減肥藥物三巨頭的同臺較量。除諾和諾德外，禮來與安進(jìn)的數(shù)據(jù)同樣引發(fā)高度關(guān)注，三者路徑各異。

①禮來口服小分子：便捷性優(yōu)先

       禮來在6月21日公布了口服GLP-1受體激動(dòng)劑orforglipron的3期數(shù)據(jù)（ACHIEVE-1試驗(yàn)）。結(jié)果顯示，這種每日一次的口服藥物在40周內(nèi)實(shí)現(xiàn)約8%的平均減重。盡管療效不及注射型司美格魯肽，但其無針給藥的優(yōu)勢瞄準(zhǔn)了對注射抵觸或追求便利性的患者群體，市場定位清晰。

②安進(jìn)MariTide：雙靶點(diǎn)機(jī)制

       安進(jìn)的MariTide（GLP-1/GIP受體雙重激動(dòng)劑）因2024年11月公布的二期數(shù)據(jù)中高達(dá)20%的減重效果備受矚目。但在此次完整數(shù)據(jù)發(fā)布前，其安全性已引發(fā)疑慮。CantorFitzgerald報(bào)告指出該藥可能導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度下降，為長期用藥埋下隱患。若最終證實(shí)該風(fēng)險(xiǎn)可控，其雙靶點(diǎn)機(jī)制可能成為挑戰(zhàn)諾和諾德的新勢力。

③諾和諾德的組合拳：CagriSema與口服制劑并進(jìn)

       諾和諾德并未止步于司美格魯肽單藥。6月22日，其下一代組合療法CagriSema（GLP-1/胰淀素雙激動(dòng)劑）的REDEFINE1和2試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，這是全球首個(gè)GLP-1與amylin受體激動(dòng)劑組合的3期臨床結(jié)果。此外，公司還在加速開發(fā)口服版司美格魯肽，目標(biāo)成為“首 款實(shí)現(xiàn)兩位數(shù)減重的GLP-1藥丸”。

更高劑量背后的產(chǎn)業(yè)暗流

（1）口服制劑競速賽白熱化

       諾和諾德在通稿中特意提到“口服版司美格魯肽有望成為首個(gè)實(shí)現(xiàn)兩位數(shù)減重的GLP1藥丸”，顯然劍指禮來、輝瑞等對手。禮來的口服GLP1受體激動(dòng)劑Orforglipron二期數(shù)據(jù)顯示減重14.7%，而諾和諾德口服司美格魯肽若能在三期達(dá)到12%～15%，便可憑借“注射+口服”組合拳守住市場。

（2）生物類似藥廠商的“窗口期焦慮”

       司美格魯肽核心專利2031年到期，但7.2mg新劑量可能獲得專利延期。生物類似藥廠商如梯瓦、山德士原本計(jì)劃2028年推出2.4mg類似藥，現(xiàn)在需重新評估是否開發(fā)高劑量版本。

（3）組合療法成為新戰(zhàn)場

       單藥減重21%雖驚艷，但仍有50%患者未達(dá)到20%減重目標(biāo)。因此“GLP1+”聯(lián)用策略成為焦點(diǎn)：

       一是GLP1+GLP2雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，如禮來Retatrutide（GLP1/GIP/胰高血糖素三重激動(dòng)）三期數(shù)據(jù)稱減重24.2%；二是GLP1+AMYRIN，安進(jìn)的AMG133早期數(shù)據(jù)顯示停藥后體重反彈率顯著降低。

       諾和諾德升級劑量實(shí)則是應(yīng)對組合療法沖擊的防御性策略，與其被顛覆，不如主動(dòng)突破單藥極限。

未來挑戰(zhàn)：安全性可及性瓶頸

       GLP1類藥物可能導(dǎo)致瘦體重（肌肉組織）流失。STEPUP未公布體成分?jǐn)?shù)據(jù)，但此前研究顯示，使用2.4mg劑量患者減重中約30%～40%來自肌肉。若7.2mg劑量加劇該效應(yīng)，可能引發(fā)老年人肌少癥風(fēng)險(xiǎn)。

       全球司美格魯肽產(chǎn)能仍無法滿足需求，2024年多國出現(xiàn)短缺。諾和諾德雖投入數(shù)十億美元擴(kuò)產(chǎn)，但原料藥復(fù)雜的生物合成工藝決定其供給增長是漸進(jìn)過程。價(jià)格問題上，目前司美格魯肽在美國月費(fèi)用超1300美元，更高劑量若溢價(jià)顯著，將限制醫(yī)保覆蓋與患者可及。

       若7.2mg劑量獲批，勢必有大量患者涌向該療法。但諾和諾德產(chǎn)能能否跟上？2024年司美格魯肽仍在美國多州缺貨。更關(guān)鍵的是：當(dāng)有限醫(yī)療資源向肥胖治療傾斜時(shí)，可能擠占其他慢性病的藥物供應(yīng)，后者同樣是GLP1的適應(yīng)癥人群。

       司美格魯肽7.2mg劑量的成功不僅是量的突破，更通過心血管、代謝等多維度獲益，將減肥藥從“體型管理工具”重塑為“慢性病治療藥物”。在禮來口服制劑、安進(jìn)雙靶點(diǎn)藥物、諾和諾德自身組合療法的競逐下，未來市場將呈現(xiàn)技術(shù)分流：追求極 致療效者選擇注射，注重便利性者傾向口服制劑。

       參考信息：

       [1]Novo Nordisk presents positive results from STEP UP phase 3b trial with higher dose of Wegovy® (semaglutide 7.2 mg) at ADA 2025.

       [2]Efficacy and safety of semaglutide 7.2 mg for weight management in adults with obesity: Findings from the STEP UP trial. Presented at the 85th American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, IL.

       [3]Quarterly financial report Q1 2025: Wegovy sales growth and supply constraints.