在2024年國產(chǎn)創(chuàng)新藥的銷售版圖中，百濟(jì)神州的澤布替尼以190.22億元銷售額獨(dú)占鰲頭，同比增速106.46%，宛如一顆耀眼的明星。其中美國市場(chǎng)銷售額占比高達(dá)75.6%，作為一款“同類最佳”BTK抑制劑，自2019年首次獲批后便持續(xù)放量，已然成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出?！钡臉?biāo)桿產(chǎn)品。那么，澤布替尼究竟憑什么在眾多國產(chǎn)創(chuàng)新藥中脫穎而出？
一、精準(zhǔn)狙擊病魔的獨(dú)特靶點(diǎn)
澤布替尼能夠榮登“藥王”之位，其獨(dú)特的靶點(diǎn)作用機(jī)制功不可沒。它的靶點(diǎn)是布魯頓酪氨酸激酶（BTK），這個(gè)在 B 細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路中起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的角色，就像是癌細(xì)胞生長(zhǎng)與擴(kuò)散的“指揮官”。在 B 細(xì)胞的增殖、運(yùn)輸、趨化和黏附等重要環(huán)節(jié)，BTK 都發(fā)揮著不可或缺的作用。而在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，BTK 更是廣泛表達(dá)，助力癌細(xì)胞肆意妄為。
澤布替尼恰似一位訓(xùn)練有素的“分子狙擊手”，能夠精準(zhǔn)地與 BTK 活性位點(diǎn)中的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，從而高效地抑制 BTK 的激酶活性。這就如同切斷了癌細(xì)胞的“指揮信號(hào)”，阻斷了 BCR 信號(hào)通路的傳導(dǎo)，讓癌細(xì)胞失去了生長(zhǎng)與擴(kuò)散所需的“燃料”，最終抑制了 B 細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞的增殖與存活。
與部分早期的 BTK 抑制劑相比，澤布替尼的優(yōu)勢(shì)十分顯著。一些同類藥物在抑制 BTK 的過程中，容易“誤傷”其他激酶，進(jìn)而帶來較多的副作用。而澤布替尼憑借其高度的選擇性，在精準(zhǔn)打擊 BTK 的同時(shí)，能夠最大限度地減少對(duì)其他激酶的非特異性作用，為良好的療效和安全性奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
二、從實(shí)驗(yàn)室走向全球市場(chǎng)的逐夢(mèng)征程
澤布替尼的成功并非一朝一夕之功，其背后是長(zhǎng)達(dá)十余年的艱苦研發(fā)歷程。2012 年，百濟(jì)神州的科研團(tuán)隊(duì)?wèi)汛е邪l(fā)國際領(lǐng)先創(chuàng)新抗癌藥的偉大夢(mèng)想，毅然踏上了澤布替尼的研發(fā)之路。從最初在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)、分子合成，到歷經(jīng)無數(shù)次的實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，每一步都飽含著科研人員的心血與智慧。
2014 年，澤布替尼迎來了首次臨床試驗(yàn)，在澳大利亞開啟了從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的重要征程。此后，2016 年在中國開展二期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，科研人員對(duì)藥物的安全性、有效性等關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行了緊密監(jiān)測(cè)，積累了大量寶貴的數(shù)據(jù)。隨著臨床試驗(yàn)的逐步推進(jìn)，澤布替尼在治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤和復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤等方面，展現(xiàn)出了令人驚喜的效果。
2018 年，百濟(jì)神州滿懷信心地向中國國家藥品監(jiān)督管理局遞交了新藥上市申請(qǐng)。憑借出色的臨床數(shù)據(jù)，該申請(qǐng)順利被納入優(yōu)先審評(píng)通道。2019 年，無疑是澤布替尼研發(fā)歷程中具有里程碑意義的一年。1 月，它獲得了 FDA 授予的“突破性療法認(rèn)定”，成為首個(gè)獲此殊榮的中國研發(fā)抗癌新藥；8 月，F(xiàn)DA 正式受理其新藥上市申請(qǐng)，并同樣授予優(yōu)先審評(píng)資格，一時(shí)間，全球目光都聚焦在了這款來自中國的創(chuàng)新藥上。
2020 年，澤布替尼在國內(nèi)獲批上市，為中國淋巴瘤患者帶來了新的希望；同年 12 月，其獲批適應(yīng)癥被納入醫(yī)保目錄，大大提高了藥物的可及性。在國際市場(chǎng)上，澤布替尼也持續(xù)發(fā)力。2021 年，ALPINE 3 期臨床試驗(yàn)取得了積極結(jié)果，與伊布替尼相比，澤布替尼在療效和安全性上優(yōu)勢(shì)盡顯，尤其是在降低患者房顫風(fēng)險(xiǎn)方面表現(xiàn)得格外突出。這一成果在國際血液學(xué)界引起了轟動(dòng)，進(jìn)一步證明了澤布替尼的卓越品質(zhì)。此后，澤布替尼陸續(xù)在澳大利亞、新加坡等多個(gè)國家和地區(qū)獲批，其全球影響力不斷擴(kuò)大。從立項(xiàng)到全球多地獲批，澤布替尼歷時(shí)超 7 年，研發(fā)團(tuán)隊(duì)攻克了一個(gè)又一個(gè)難關(guān)，才使得這款藥物成功問世，造福全球患者。
三、“藥王”在競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出的秘訣
在競(jìng)爭(zhēng)白熱化的 BTK 抑制劑市場(chǎng)，澤布替尼能穩(wěn)坐“藥王”寶座，靠的是自身實(shí)打?qū)嵉挠矊?shí)力。目前國內(nèi)市場(chǎng)上，BTK 抑制劑至少有 5 種，包括伊布替尼、奧布替尼、阿卡替尼以及匹妥布替尼。在療效方面，澤布替尼相較于第一代 BTK 抑制劑伊布替尼，優(yōu)勢(shì)明顯。以治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者為例，澤布替尼的客觀緩解率更高（78.3% vs 62.5%），12 個(gè)月無進(jìn)展生存率也更具優(yōu)勢(shì)（95% vs 84%），顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 60%。
在安全性方面，澤布替尼更是遙遙領(lǐng)先。伊布替尼由于抑制的靶點(diǎn)較多，常常會(huì)引發(fā)房顫、出血和皮疹等副作用，這在一定程度上影響了患者的用藥依從性和治療效果。而澤布替尼的高度選擇性有效地減少了這些副作用的發(fā)生。就拿房顫風(fēng)險(xiǎn)來說，澤布替尼治療患者的房顫或撲動(dòng)事件風(fēng)險(xiǎn)僅為 2.5%，而伊布替尼治療組則高達(dá) 10.1%，兩者差異十分顯著。
與其他后來上市的 BTK 抑制劑相比，澤布替尼同樣毫不遜色。奧布替尼、阿卡替尼等雖也具備一定的療效和安全性，但澤布替尼憑借率先開展的全球多中心臨床試驗(yàn)、更廣泛患者群體的數(shù)據(jù)以及長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，在臨床醫(yī)生和患者心中樹立了更高的信任度。此外，澤布替尼在全球獲批的適應(yīng)癥更為廣泛，這為其在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中贏得了先機(jī)。進(jìn)入醫(yī)保后，澤布替尼大幅減輕了患者的用藥負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步提高了藥物的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
結(jié)語：
澤布替尼登頂 2024 年國產(chǎn)創(chuàng)新藥銷售榜首，是其獨(dú)特靶點(diǎn)作用機(jī)制、坎坷而輝煌的研發(fā)歷程以及在同類藥物中顯著優(yōu)勢(shì)共同作用的結(jié)果。它不僅為全球癌癥患者帶來了希望，也為百濟(jì)神州在創(chuàng)新藥領(lǐng)域奠定了堅(jiān)實(shí)的地位。展望未來，隨著研究的不斷深入和臨床應(yīng)用的持續(xù)拓展，相信澤布替尼將繼續(xù)書寫輝煌篇章，推動(dòng)國產(chǎn)創(chuàng)新藥邁向更高的山峰，為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)更多的中國力量。
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