3月8日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，默沙東（MSD）申報(bào)的來(lái)特莫韋（letermovir）微片劑型上市申請(qǐng)已獲得受理。這一消息標(biāo)志著來(lái)特莫韋這一創(chuàng)新抗病毒藥物的新劑型即將在中國(guó)市場(chǎng)迎來(lái)重要進(jìn)展。來(lái)特莫韋微片作為兒童新品種，將為接受異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）的巨細(xì)胞病毒（CMV）血清學(xué)陽(yáng)性的成人和兒童患者提供更多的治療選擇。此前，來(lái)特莫韋的片劑和注射劑劑型已在中國(guó)獲批上市，本次新劑型的申報(bào)進(jìn)一步豐富了其產(chǎn)品線(xiàn)。
巨細(xì)胞病毒病
巨細(xì)胞病毒（CMV）屬于皰疹病毒科，在人群中感染極為普遍。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)人群 CMV 血清陽(yáng)性率在 40%-100% 之間，不同地區(qū)和人群存在差異。多數(shù)健康人感染 CMV 后，免疫系統(tǒng)可有效控制病毒復(fù)制，呈隱性感染狀態(tài)，無(wú)明顯癥狀。但在免疫功能低下人群中，如造血干細(xì)胞移植受者、艾滋病患者、實(shí)體器官移植受者等，CMV 感染易引發(fā)嚴(yán)重疾病，即巨細(xì)胞病毒病。
造血干細(xì)胞移植后，患者免疫系統(tǒng)重建過(guò)程緩慢，此時(shí) CMV 易被激活。CMV 感染可累及多個(gè)器官系統(tǒng)，引發(fā)視網(wǎng)膜炎、肺炎、胃腸道疾病等。其中，CMV 肺炎是造血干細(xì)胞移植受者常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，死亡率較高。
傳統(tǒng)治療 CMV 感染及巨細(xì)胞病毒病的藥物主要有更昔洛韋、纈更昔洛韋、膦甲酸鈉等。更昔洛韋是首個(gè)用于治療 CMV 感染的核苷類(lèi)抗病毒藥物，它在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化為三磷酸更昔洛韋，通過(guò)抑制 CMV DNA 聚合酶，阻止病毒 DNA 合成，從而發(fā)揮抗病毒作用。纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物，口服生物利用度更高，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酯酶水解轉(zhuǎn)化為更昔洛韋發(fā)揮作用。膦甲酸鈉則通過(guò)直接抑制 CMV DNA 聚合酶的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)，阻斷病毒 DNA 合成。
然而，傳統(tǒng)療法存在諸多局限性。長(zhǎng)期使用更昔洛韋和纈更昔洛韋易導(dǎo)致骨髓抑制，使患者白細(xì)胞、血小板等血細(xì)胞數(shù)量減少，增加感染和出血風(fēng)險(xiǎn)。膦甲酸鈉雖無(wú)骨髓抑制作用，但腎毒性明顯，可能引發(fā)腎功能損害，導(dǎo)致患者肌酐升高、電解質(zhì)紊亂等。此外，隨著這些藥物的廣泛使用，CMV 耐藥問(wèn)題日益嚴(yán)重。研究表明，在接受長(zhǎng)期抗病毒治療的患者中，CMV 耐藥突變株的檢出率逐漸上升，耐藥病毒株的出現(xiàn)使得治療效果大打折扣，病情易反復(fù)，治療難度加大。
來(lái)特莫韋作用機(jī)制和優(yōu)勢(shì)
來(lái)特莫韋是一種新型的抗 CMV 藥物，其作用機(jī)制與傳統(tǒng)抗病毒藥物不同。它主要靶向 CMV 的末端酶復(fù)合物，這是病毒 DNA 包裝過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白復(fù)合物。在 CMV 復(fù)制過(guò)程中，末端酶復(fù)合物負(fù)責(zé)切割病毒基因組 DNA，并將其包裝到病毒衣殼內(nèi)，形成具有感染性的病毒顆粒。來(lái)特莫韋與末端酶復(fù)合物的特定亞基結(jié)合，抑制其活性，從而阻斷病毒 DNA 的包裝和成熟，阻止新的病毒顆粒形成，達(dá)到抗病毒的目的。
來(lái)特莫韋的獨(dú)特作用機(jī)制賦予其多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。首先，由于作用靶點(diǎn)不同于傳統(tǒng)藥物，來(lái)特莫韋與更昔洛韋、纈更昔洛韋、膦甲酸鈉等藥物之間不存在交叉耐藥性。這對(duì)于那些因使用傳統(tǒng)藥物產(chǎn)生耐藥性的患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是新的希望。一項(xiàng)針對(duì) CMV 耐藥患者的研究發(fā)現(xiàn)，在接受來(lái)特莫韋治療后，部分患者體內(nèi)的病毒載量顯著下降，臨床癥狀得到改善。
其次，來(lái)特莫韋具有良好的安全性。在臨床試驗(yàn)中，與傳統(tǒng)抗病毒藥物相比，來(lái)特莫韋引發(fā)的不良反應(yīng)相對(duì)較少且程度較輕。其對(duì)骨髓和腎臟的毒性較低，減少了因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療中斷或調(diào)整，提高了患者的治療依從性。例如，在一項(xiàng)大型多中心研究中，使用來(lái)特莫韋預(yù)防造血干細(xì)胞移植受者 CMV 感染的患者，骨髓抑制和腎功能損害的發(fā)生率明顯低于使用傳統(tǒng)藥物的患者。
此外，來(lái)特莫韋的藥代動(dòng)力學(xué)特性良好。它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程較為穩(wěn)定，能夠在體內(nèi)維持有效的藥物濃度?？诜┬途哂休^高的生物利用度，且血藥濃度波動(dòng)較小，有利于持續(xù)抑制病毒復(fù)制。同時(shí)，來(lái)特莫韋與其他藥物之間的相互作用相對(duì)較少，這為與其他治療藥物聯(lián)合使用提供了便利，尤其適用于免疫功能低下患者復(fù)雜的治療需求。
來(lái)特莫韋市場(chǎng)價(jià)值
來(lái)特莫韋作為一種新型、高效、低毒性的抗病毒藥物，在CMV感染治療領(lǐng)域具有廣闊的市場(chǎng)前景。本次申報(bào)上市的藥物為來(lái)特莫韋微片劑型。據(jù)公開(kāi)資料，微片是一種直徑不超過(guò)4毫米的微型片劑，被世界衛(wèi)生組織以及中國(guó)兒童用藥開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則列為適合兒童的小劑量制劑改進(jìn)方案。來(lái)特莫韋的市場(chǎng)需求龐大。CMV感染是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其在造血干細(xì)胞移植和器官移植患者中更為普遍。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步和移植手術(shù)的日益增多，CMV感染的患者數(shù)量也在不斷增加。因此，來(lái)特莫韋的市場(chǎng)需求將持續(xù)增長(zhǎng)。
此外，來(lái)特莫韋還具有較高的附加值。作為一種創(chuàng)新藥物，來(lái)特莫韋的研發(fā)成本較高，但其療效和安全性得到了臨床試驗(yàn)的充分驗(yàn)證。這使得來(lái)特莫韋在定價(jià)方面具有較大的空間，能夠?yàn)橹扑幤髽I(yè)帶來(lái)可觀的利潤(rùn)。
另外一方面，來(lái)特莫韋的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也日益激烈。來(lái)特莫韋的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，不僅面臨著其他制藥企業(yè)不斷投入研發(fā)資源、針對(duì)CMV感染的新藥不斷涌現(xiàn)的挑戰(zhàn)，其原研藥市場(chǎng)還受到仿制藥的沖擊。目前，國(guó)內(nèi)已有正大天晴成功拿下來(lái)特莫韋片和來(lái)特莫韋注射液的首仿，齊魯制藥、重慶希韋醫(yī)藥科技等企業(yè)也提交了來(lái)特莫韋片的仿制藥上市申請(qǐng)，且這些申請(qǐng)均在審評(píng)審批中。此外，山東誠(chéng)創(chuàng)藍(lán)海醫(yī)藥、重慶希韋醫(yī)藥等企業(yè)也提交了來(lái)特莫韋注射液的4類(lèi)仿制申請(qǐng)。這些仿制藥的陸續(xù)獲批上市，預(yù)計(jì)將推動(dòng)來(lái)特莫韋價(jià)格下降，同時(shí)為患者提供更多樣化的用藥選擇。因此，默沙東需要不斷加強(qiáng)來(lái)特莫韋的市場(chǎng)推廣和品牌建設(shè)，提高其在醫(yī)生和患者中的知名度和認(rèn)可度，以確保其在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中的優(yōu)勢(shì)地位。
結(jié)語(yǔ)
來(lái)特莫韋作為一種新型非核苷CMV抑制劑，為CMV感染的治療提供了新的選擇。其高效、低毒性和良好的耐受性使得來(lái)特莫韋成為CMV感染治療領(lǐng)域的一種重要新藥。隨著來(lái)特莫韋新劑型在中國(guó)申報(bào)上市，其市場(chǎng)前景將更加廣闊。
參考資料：
1.默沙東官網(wǎng)
2.CDE官網(wǎng)
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