Bcl-2抑制劑“水土不服”

       2025年6月16日，艾伯維宣布Bcl-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）聯(lián)合阿扎胞苷一線治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的三期臨床VERONA宣告失敗。從關(guān)鍵數(shù)據(jù)來看，此次試驗的總生存期（OS）結(jié)果不盡人意，風險比（HR）為0.908，這一數(shù)值接近1，意味著維奈克拉聯(lián)合方案與對照組在生存獲益上幾乎沒有差異；而p值為0.3772，遠高于通常用于判定統(tǒng)計學顯著性的0.05閾值，這表明試驗結(jié)果在統(tǒng)計學上不具備顯著意義，即維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的方案未能顯著延長HR-MDS患者的總生存期。

       目前HR-MDS的標準治療為去甲基化藥物單藥，維奈克拉聯(lián)合方案本被寄予厚望，有望突破現(xiàn)有療法的生存瓶頸，但此次OS未顯著改善，無疑給HR-MDS的治療前景蒙上了一層陰影。這警示著科研人員和醫(yī)藥企業(yè)，HR-MDS的治療遠比想象中困難，簡單的聯(lián)合用藥可能無法有效攻克這一疾病。

       HR-MDS是一組起源于造血干細胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其疾病異質(zhì)性極強。不同患者的骨髓細胞形態(tài)、遺傳學特征、分子生物學改變等存在顯著差異。這種異質(zhì)性導致不同患者對Bcl-2抑制劑的敏感性不同，使得藥物難以對所有患者都產(chǎn)生理想療效。

       腫瘤微環(huán)境復(fù)雜也是一大難題。在HR-MDS中，骨髓基質(zhì)細胞與白血病細胞相互作用，形成了一個保護白血病細胞的微環(huán)境。骨髓基質(zhì)細胞可以分泌多種細胞因子和生長因子，這些因子能夠激活白血病細胞的生存信號通路，使其對凋亡誘導產(chǎn)生抵抗。Bcl-2抑制劑作用于白血病細胞的凋亡通路，但骨髓基質(zhì)細胞的保護作用削弱了其療效，使得白血病細胞難以被有效清除。

       HR-MDS患者存在多種基因突變，突變譜的差異是影響B(tài)cl-2抑制劑藥物響應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。以TP53突變亞群為例，TP53基因是一種重要的抑癌基因，在HR-MDS患者中，TP53突變較為常見。當TP53基因發(fā)生突變后，其功能受損，無法正常調(diào)控細胞的凋亡過程。這使得攜帶TP53突變的HR-MDS細胞對Bcl-2抑制劑的響應(yīng)不佳，因為Bcl-2抑制劑主要通過調(diào)節(jié)凋亡通路來發(fā)揮作用，而TP53突變破壞了這一通路的正常調(diào)控，導致細胞對藥物產(chǎn)生耐藥性。除TP53突變外，其他基因突變?nèi)鏏SXL1、EZH2等也可能影響B(tài)cl-2抑制劑的療效，不同突變組合對藥物響應(yīng)的影響更為復(fù)雜，進一步增加了治療的難度。

       維奈克拉作為艾伯維的重要產(chǎn)品，在血液腫瘤治療領(lǐng)域占據(jù)重要地位。2024年其全球銷售額達48億美元，展現(xiàn)出強大的市場潛力。HR-MDS是維奈克拉拓展百億美元市場的核心適應(yīng)癥之一，此次VERONA試驗的失敗對其商業(yè)版圖產(chǎn)生了重大影響。這不僅影響了艾伯維在HR-MDS治療市場的布局，還可能影響其未來的研發(fā)方向和商業(yè)策略。市場對維奈克拉的信心受挫，投資者對艾伯維的相關(guān)業(yè)務(wù)預(yù)期下降，股價也可能受到波動。對于其他正在研發(fā)Bcl-2抑制劑的企業(yè)來說，這一失敗案例也為他們敲響了警鐘，促使他們重新審視研發(fā)策略和臨床試驗設(shè)計，以避免類似的失敗。

       HR-MDS困局

       在HR-MDS的研發(fā)歷程中，CD47抗體和Bcl-2抑制劑這兩類具有開創(chuàng)性的First-in-Class（FIC）藥物，接連遭遇挫折，猶如兩道難以跨越的鴻溝，橫亙在HR-MDS治療的發(fā)展道路上。

       CD47抗體Magrolimab曾被寄予厚望，其研發(fā)基于CD47-SIRPα信號通路在腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，旨在通過阻斷該通路，激活巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，從而達到治療HR-MDS的目的。然而，2024年歐洲血液學協(xié)會（EHA）會議上公布的3期研究數(shù)據(jù)給這一希望潑了冷水。在與安慰劑聯(lián)合阿扎胞苷的對照試驗中，Magrolimab聯(lián)合化療方案在降低死亡風險方面未能展現(xiàn)優(yōu)勢，接受研究性治療的患者中位生存期為15.9個月，而安慰劑+阿扎胞苷組為18.6個月，p值為0.13，在統(tǒng)計學上不顯著；完全緩解率（CRR）方面，Magrolimab聯(lián)合化療方案的患者CRR為21.3%，低于安慰劑+阿扎胞苷組的23.6%；客觀響應(yīng)率（ORR）同樣較低，為53.7%，而安慰劑+阿扎胞苷組達到了58.7%。不僅如此，Magrolimab聯(lián)合化療方案的安全性問題突出，3級或以上不良事件發(fā)生率高達76.4%，遠高于對照組的56.4%，且主要為血液毒性，如中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥等。最終，吉利德因療效不佳，在2024年3月終止了Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風險MDS的3期臨床ENHANCE研究。

       無獨有偶，Bcl-2抑制劑維奈克拉在HR-MDS領(lǐng)域也未能逃脫失敗的命運。維奈克拉通過選擇性抑制Bcl-2蛋白，恢復(fù)腫瘤細胞的凋亡過程，在慢性淋巴細胞白血?。–LL）和急性髓系白血病（AML）等疾病中取得了一定療效。但在HR-MDS的三期臨床VERONA中，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷一線治療未能達到總生存期（OS）主要終點，HR為0.908，p值為0.3772，這意味著該聯(lián)合方案與阿扎胞苷單藥相比，在延長患者生存期方面沒有顯著優(yōu)勢，宣告了此次臨床試驗的失敗。

       HR-MDS患者面臨著極為嚴峻的生存困境，5年生存率不足20%，猶如在黑暗中掙扎，難以看到希望的曙光。現(xiàn)有療法雖能在一定程度上延緩疾病進展，但存在諸多局限性，無法從根本上滿足患者的治療需求。

       去甲基化藥物是HR-MDS的主要治療手段之一，阿扎胞苷和地西他濱是常用的去甲基化藥物。然而，這些藥物的有效率僅為30%-40%，完全緩解（CR）率僅為10%-20%，中位生存期僅1.5年。對于去甲基化藥物治療失敗的HR-MDS患者，預(yù)后更差，中位生存期只有4.5個月。異基因造血干細胞移植是目前唯一可能治愈HR-MDS的方法，但適用人群有限。由于患者多為高齡，且常伴有多種合并癥，身體狀況難以承受移植手術(shù)的風險；同時，合適供者的尋找也面臨困難，導致只有少數(shù)患者能夠接受移植治療。這些局限性使得HR-MDS患者的治療選擇極為有限，迫切需要新的治療方法來改善他們的預(yù)后。

       破局希望

       在HR-MDS治療的困境中，新一代療法的出現(xiàn)猶如破曉曙光，為這一領(lǐng)域帶來了新的希望，而技術(shù)的迭代優(yōu)化則是其中的關(guān)鍵驅(qū)動力。

康方生物自主研發(fā)的新一代CD47抗體AK117，在技術(shù)層面展現(xiàn)出諸多獨特優(yōu)勢。AK117是一種IgG4骨架的CD47抗體，康方生物在研發(fā)過程中對其進行了精心的工程改造，以最大限度地減少Fc區(qū)依賴性效應(yīng)子功能的激活，從而獲得良好的血液學安全性和強大的促吞噬活性。在臨床前研究中，AK117對食蟹猴貧血發(fā)生的影響很小，僅出現(xiàn)輕微的紅細胞變化；對人血紅細胞以及血小板的結(jié)合能力弱，不引起血小板毒性；也不引起紅細胞聚集。在臨床研究中，AK117聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS和AML，在同類CD47單抗常見的貧血不良反應(yīng)方面，目前已經(jīng)入組的約50位受試者中，僅有1例（2.5%）嚴重貧血發(fā)生，低于同類產(chǎn)品分別30%-59%的發(fā)生率。這一系列數(shù)據(jù)表明，AK117在安全性上相較于同類產(chǎn)品有了顯著提升，有望突破CD47抗體在HR-MDS治療中的安全性瓶頸。

       亞盛醫(yī)藥的Bcl-2抑制劑APG-2575同樣在技術(shù)優(yōu)化上取得了進展。APG-2575是一款在研的新型選擇性Bcl-2抑制劑，目前正針對包括復(fù)發(fā)/難治性AML在內(nèi)的多種血液惡性腫瘤開展臨床試驗。在臨床前研究中，APG-2575展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。在治療AML的研究中，APG-2575聯(lián)合阿扎胞苷在老年/不耐受標準誘導化療的TNAML患者以及R/RAML患者中展現(xiàn)出卓越療效。在安全性方面，腫瘤溶解綜合征（TLS）方面的安全性、較低的發(fā)熱性中 性粒細胞減少發(fā)生率、以及較低的早期死亡率都展現(xiàn)出該聯(lián)合療法良好的安全性特征。特別是在血液學不良反應(yīng)方面，APG-2575的發(fā)生率低、程度輕、恢復(fù)快，與國外同類產(chǎn)品相比，在安全性上具有明顯優(yōu)勢。這種安全性上的優(yōu)化，對于HR-MDS患者來說至關(guān)重要，因為HR-MDS患者本身骨髓功能差，對治療藥物的耐受性差，APG-2575的出現(xiàn)為他們提供了一種更安全、更有效的治療選擇。

       中國藥企在HR-MDS治療藥物研發(fā)領(lǐng)域的布局正在加速，展現(xiàn)出強勁的創(chuàng)新實力和進取精神，成為推動HR-MDS治療進展的重要力量。

       目前，國內(nèi)HR-MDS研發(fā)管線占比達全球28%，眾多中國藥企積極投身于HR-MDS治療藥物的研發(fā)，形成了豐富多樣的研發(fā)格局?？捣缴锏腃D47單抗AK117已進入III期臨床階段，其創(chuàng)新點在于Fc端沉默設(shè)計，通過對抗體Fc段的改造，有效降低了免疫原性和不良反應(yīng)，提高了藥物的安全性和有效性。在實體瘤和血液瘤的臨床研究中，AK117都展示出了良好的安全性和初步療效，為HR-MDS的治療帶來了新的希望。

       亞盛醫(yī)藥的Bcl-2抑制劑APG-2575處于II期臨床階段，其獨特之處在于高選擇性變構(gòu)抑制。APG-2575能夠選擇性地抑制Bcl-2蛋白，通過變構(gòu)調(diào)節(jié)的方式，精準地作用于腫瘤細胞的凋亡通路，誘導腫瘤細胞凋亡，同時減少對正常細胞的影響，從而提高治療的特異性和安全性。在治療MDS和AML的臨床研究中，APG-2575聯(lián)合阿扎胞苷展現(xiàn)出了良好的療效和安全性，總緩解率（ORR）達75%，且沒有病人因毒性不耐受出組。

       百濟神州則另辟蹊徑，專注于新型去甲基化藥的研發(fā)，目前處于II期臨床階段，其創(chuàng)新點在于口服生物利用度提升。傳統(tǒng)的去甲基化藥物多為注射劑型，給藥方式不便，患者依從性差。百濟神州研發(fā)的新型去甲基化藥通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提高了口服生物利用度，使患者能夠更方便地接受治療，有望改善患者的治療體驗和治療效果。

       這些中國藥企的研發(fā)項目，不僅豐富了HR-MDS的治療手段，還為全球HR-MDS治療藥物的研發(fā)提供了新的思路和方向。它們在技術(shù)創(chuàng)新、臨床研究等方面不斷探索，有望打破HR-MDS治療的困局，為患者帶來更多的治療選擇和更好的治療效果。

       期待HR-MDS治療的新突破

       HR-MDS治療領(lǐng)域目前正處于困境之中，艾伯維Bcl-2抑制劑維奈克拉在三期臨床VERONA中的失敗，以及CD47抗體Magrolimab等FIC藥物的折戟，都凸顯了這一疾病治療的復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性?，F(xiàn)有療法的局限性使得HR-MDS患者的5年生存率不足20%，他們迫切需要更有效的治療手段。

       然而，新一代療法的出現(xiàn)以及中國藥企的積極布局為HR-MDS治療帶來了希望?？捣缴锏男乱淮鶦D47抗體AK117、亞盛醫(yī)藥的Bcl-2抑制劑APG-2575等在技術(shù)上的優(yōu)化和創(chuàng)新，展示了良好的安全性和初步療效。中國藥企在HR-MDS研發(fā)管線中的高占比，以及在聯(lián)合治療方案上的積極探索，為全球HR-MDS治療研究注入了新的活力。我們期待在未來，這些新一代療法和聯(lián)合治療模式能夠成功突破HR-MDS治療的困局，為患者帶來生存的曙光，改寫HR-MDS治療的歷史。

       參考來源：

      1.艾伯維官網(wǎng)

      2.康方生物官網(wǎng)