2025年7月7日，全球遺傳性血管性水腫（HAE）治療領(lǐng)域迎來(lái)里程碑時(shí)刻！KalVista Pharmaceuticals研發(fā)的Sebetralstat（Ekterly）獲FDA批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)用于HAE急性發(fā)作按需治療的口服藥物。

       注射時(shí)代

       目前，全球已有 5 款藥物獲批用于 HAE 急性發(fā)作的治療，分別是達(dá)那 唑（賽諾菲）、Berinert（CSL）、艾替班特（武田 / 賽諾菲）、艾卡拉肽（武田 / 賽諾菲）、Ruconest（Pharming）。然而，這些藥物均為靜脈注射或皮下注射制劑。

       注射給藥方式雖然能夠使藥物快速進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮治療作用，但也存在諸多痛點(diǎn)。在使用場(chǎng)景上，注射給藥往往需要在專業(yè)的醫(yī)療環(huán)境下，由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行操作，或者需要他人協(xié)助。這對(duì)于 HAE 患者來(lái)說(shuō)，在急性發(fā)作時(shí)，可能無(wú)法及時(shí)獲得專業(yè)的注射服務(wù)，從而延誤治療時(shí)機(jī)。例如，患者在外出旅行、工作或生活中突然發(fā)作，很難立即找到合適的場(chǎng)所和人員進(jìn)行注射。

       從操作便捷性來(lái)看，注射過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，需要嚴(yán)格的無(wú)菌操作和正確的注射技巧。對(duì)于 HAE 患者，在急性發(fā)作時(shí)，身體不適且情緒緊張，自身難以完成注射操作。

       另外，注射還可能帶來(lái)一些不良反應(yīng)，如注射部位疼痛、紅腫、硬結(jié)，以及感染等風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期頻繁注射還可能導(dǎo)致局部組織損傷、脂肪萎縮等問(wèn)題。這些不良反應(yīng)不僅增加了患者的痛苦，還可能影響患者對(duì)治療的依從性。

       患者依從性也是一個(gè)重要問(wèn)題。對(duì)于需要頻繁用藥的 HAE 患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期的注射治療可能會(huì)給患者帶來(lái)心理壓力和身體負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者對(duì)治療的依從性下降。一些患者可能會(huì)因?yàn)楹ε伦⑸涮弁?、?dān)心不良反應(yīng)或覺(jué)得注射不便等原因，而減少用藥次數(shù)或中斷治療，從而影響治療效果。

       賽諾菲、武田（通過(guò)收購(gòu) Shire）、CSL Behring、Pharming 等大型跨國(guó)藥企憑借這些注射產(chǎn)品，占據(jù)了主要的 HAE 治療市場(chǎng)份額，形成了相對(duì)穩(wěn)定的競(jìng)爭(zhēng)格局。盡管這些藥物在一定程度上能夠有效治療 HAE 急性發(fā)作，但注射給藥方式所帶來(lái)的種種局限，構(gòu)成了巨大的未滿足臨床需求和患者體驗(yàn)痛點(diǎn)，亟待更優(yōu)的解決方案來(lái)打破這一局面。

       口服破局

       在 HAE 治療領(lǐng)域，長(zhǎng)期以來(lái)注射給藥的主導(dǎo)地位終于被打破，KalVista 公司研發(fā)的 Sebetralstat 橫空出世，帶來(lái)了革命性的改變。2025 年 7 月 7 日，KalVista Pharmaceuticals 宣布 Sebetralstat（商品名：Ekterly）獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療 12 歲及以上兒童和成人患者的遺傳性血管性水腫（HAE）急性發(fā)作，它成為第一個(gè)獲批用于按需治療 HAE 的口服藥物 。

       Sebetralstat 是一種新型口服血漿激肽釋放酶（PKK）抑制劑。HAE 的發(fā)病機(jī)制主要是由于 C1 酯酶抑制劑（C1INH）蛋白缺乏或功能障礙，導(dǎo)致 PKK - 激肽系統(tǒng)過(guò)度激活，進(jìn)而引發(fā)全身組織腫脹。Sebetralstat 正是通過(guò)抑制這一過(guò)度激活的系統(tǒng)，減少組織腫脹的發(fā)生，從而達(dá)到治療 HAE 的目的。

       其關(guān)鍵的 III 期 KONFIDENT 研究數(shù)據(jù)令人矚目。在癥狀緩解時(shí)間方面，Sebetralstat（300mg 和 600mg）組的癥狀緩解開(kāi)始時(shí)間顯著快于安慰劑組，分別為 1.61h 和 1.79h，而安慰劑組為 6.72h 。在發(fā)作嚴(yán)重程度降低時(shí)間上，Sebetralstat 組也快于安慰劑組（9.27h vs 7.75h vs >12h）。并且，Sebetralstat 組癥狀完全消退的時(shí)間也更快，300mg 和 600mg 劑量組 24h 內(nèi)癥狀完全消退的患者比例分別為 42.5% 和 49.5%，安慰劑組為 27.4% 。在更貼近真實(shí)世界的 KONFIDENT-S 開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)中，截至 2024 年 9 月，患者在發(fā)作后中位數(shù) 10 分鐘內(nèi)即可使用 Sebetralstat 進(jìn)行治療。最新數(shù)據(jù)還顯示，對(duì)于涉及喉部、腹部的發(fā)作以及接受長(zhǎng)期預(yù)防治療患者的突破性發(fā)作，癥狀開(kāi)始緩解的中位數(shù)時(shí)間為 1.3 小時(shí)。

       “口服按需” 的治療模式帶來(lái)了諸多顛覆性的價(jià)值。從患者自主性角度來(lái)看，患者可以隨身攜帶藥物，在急性發(fā)作時(shí)隨時(shí)服用，無(wú)需依賴他人或特定的醫(yī)療場(chǎng)所，極大地增強(qiáng)了患者對(duì)疾病的自我管理能力。這對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量有著顯著的意義，患者不再需要時(shí)刻擔(dān)憂發(fā)作時(shí)無(wú)法及時(shí)獲得治療，能夠更加自由地參與日常生活和社交活動(dòng)。快速響應(yīng)急性發(fā)作也是一大優(yōu)勢(shì)，中位10 分鐘的等待用藥時(shí)間，相較于以往尋找注射場(chǎng)所和人員的過(guò)程，大大縮短了治療的延誤時(shí)間，使患者能夠在發(fā)作初期就及時(shí)得到藥物治療，有效減輕癥狀和降低嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

       與現(xiàn)有的注射藥物相比，Sebetralstat 的定位明確，它既可以直接替代現(xiàn)有的急性發(fā)作注射治療藥物，為患者提供一種更為便捷的選擇；也可以作為補(bǔ)充，與其他治療方式聯(lián)合使用。在一些患者對(duì)注射治療存在恐懼、依從性差或者在無(wú)法及時(shí)獲得注射治療的情況下，Sebetralstat 的口服劑型就成為了理想的替代方案 。

       預(yù)防戰(zhàn)場(chǎng)

       在 HAE 治療領(lǐng)域，除了 KalVista 公司在急性發(fā)作治療方面取得突破外，BioCryst 公司也憑借其口服藥物 Berotralstat（商品名：Orladeyo）在預(yù)防領(lǐng)域占據(jù)了重要地位。

       BioCryst 是一家全球性的生物技術(shù)公司，致力于改善補(bǔ)體介導(dǎo)疾病和其他罕見(jiàn)疾病患者的生活。Berotralstat 是一種口服的血漿激肽釋放酶抑制劑，主要用于預(yù)防 12 歲以上成人和兒科患者的遺傳性血管性水腫發(fā)作 。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制血漿激肽釋放酶的活性，阻斷其將高分子量激肽原裂解為緩激肽的過(guò)程，從而減少因緩激肽增多導(dǎo)致的血管通透性增加和組織水腫，降低 HAE 發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。

       在 Sebetralstat 獲批之前，Berotralstat 是全球唯一獲批的口服 HAE 治療藥物，不過(guò)它僅用于預(yù)防 HAE 發(fā)作。從市場(chǎng)格局來(lái)看，BioCryst 在口服預(yù)防藥物領(lǐng)域處于相對(duì)獨(dú)立的地位，在一定程度上填補(bǔ)了 HAE 預(yù)防治療的空白。然而，它也存在一定的局限性。盡管 Berotralstat 能夠顯著減少患者的發(fā)作次數(shù)，如在關(guān)鍵的 3 期 APeX - 2 試驗(yàn)中，Berotralstat（150mg，每日 1 次）可顯著減少患者 24 周內(nèi) HAE 發(fā)作次數(shù)，并且這種效果持續(xù)至第 48 周，完成 48 周試驗(yàn)的患者的 HAE 發(fā)作頻率從基線平均 2.9 次 / 月，降至平均 1 次 / 月 。但大多數(shù) HAE 患者在長(zhǎng)期預(yù)防治療后，仍會(huì)在不可預(yù)測(cè)的情況下發(fā)作，并且需要接受按需治療藥物治療。這意味著單純的預(yù)防治療無(wú)法完全滿足 HAE 患者的需求，患者在接受 Berotralstat 預(yù)防治療的同時(shí)，仍需有應(yīng)對(duì)急性發(fā)作的有效手段。

       與主要用于急性發(fā)作按需治療的 Sebetralstat 相比，Berotralstat 和 Sebetralstat 在治療策略上存在本質(zhì)差異，這也決定了它們之間并非競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，而是具有潛在的互補(bǔ)性。未來(lái)，可能會(huì)出現(xiàn)這樣一種治療模式：部分患者采用 “Berotralstat 長(zhǎng)期預(yù)防 + Sebetralstat 按需應(yīng)對(duì)突破性發(fā)作” 的組合策略。這種組合策略能夠充分發(fā)揮兩種藥物的優(yōu)勢(shì)，既通過(guò)長(zhǎng)期預(yù)防減少發(fā)作次數(shù)，又能在急性發(fā)作時(shí)及時(shí)有效地進(jìn)行治療，為患者提供更全面、更個(gè)性化的治療方案，進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量和疾病管理效果。

       巨頭應(yīng)對(duì)與未來(lái)戰(zhàn)場(chǎng)

       Sebetralstat 的獲批上市，無(wú)疑在 HAE 治療領(lǐng)域投下了一顆重磅炸彈，對(duì)現(xiàn)有的巨頭格局產(chǎn)生了巨大的沖擊 。賽諾菲、武田、CSL、Pharming 等公司，長(zhǎng)期憑借注射類 HAE 治療藥物占據(jù)著主要市場(chǎng)份額，但 Sebetralstat 口服按需治療的優(yōu)勢(shì)，使其在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，成為這些巨頭不可忽視的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

       口服藥物的便捷性是其最大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，這將顯著分流注射藥物的市場(chǎng)份額?；颊邔?duì)于治療方式的選擇，往往會(huì)受到便捷性的影響，尤其是在 HAE 這種需要隨時(shí)應(yīng)對(duì)急性發(fā)作的疾病中，口服藥物能夠讓患者更加自主地進(jìn)行治療，減少對(duì)醫(yī)療場(chǎng)所和專業(yè)人員的依賴，這對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量和治療依從性具有重要意義。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，這些巨頭藥企需要重新評(píng)估其產(chǎn)品組合和市場(chǎng)策略。降價(jià)可能是一種應(yīng)對(duì)方式，通過(guò)降低藥物價(jià)格來(lái)提高產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力，但這也可能會(huì)影響到企業(yè)的利潤(rùn)空間；加強(qiáng)服務(wù)也是一種策略，例如提供更加完善的患者教育、隨訪服務(wù)等，以提高患者的滿意度和忠誠(chéng)度；開(kāi)發(fā)下一代產(chǎn)品則是從根本上提升競(jìng)爭(zhēng)力的方法，通過(guò)研發(fā)更有效、更便捷的治療藥物，來(lái)滿足患者的需求。

       KalVista 公司憑借 Sebetralstat 這一突破性產(chǎn)品，從一家 Biotech 公司迅速躍升為 HAE 治療領(lǐng)域的重要參與者，市場(chǎng)地位得到了顯著提升 。在此之前，KalVista 作為一家專注于生物醫(yī)藥研發(fā)的公司，雖然在 HAE 治療領(lǐng)域進(jìn)行了深入的研究，但在市場(chǎng)上的影響力相對(duì)較小。Sebetralstat 的成功獲批上市，不僅為公司帶來(lái)了巨大的商業(yè)機(jī)會(huì)，也使其在行業(yè)內(nèi)的知名度和聲譽(yù)大幅提高。公司的市值可能會(huì)因此而增長(zhǎng)，吸引更多的投資者關(guān)注；同時(shí)，也能夠吸引更多的優(yōu)秀人才加入，進(jìn)一步提升公司的研發(fā)實(shí)力和創(chuàng)新能力。

       展望未來(lái)，HAE 藥物的研發(fā)方向?qū)⒊尸F(xiàn)出多元化的趨勢(shì)。隨著 Sebetralstat 的成功上市，口服按需治療藥物的市場(chǎng)前景變得更加廣闊，這將吸引更多的藥企投入研發(fā)，預(yù)計(jì)未來(lái)會(huì)有更多、更優(yōu)的口服按需藥物涌現(xiàn)，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也將更加激烈 ?？诜A(yù)防藥物的進(jìn)一步優(yōu)化也是一個(gè)重要的研發(fā)方向，目前 BioCryst 的 Berotralstat 雖然在預(yù)防領(lǐng)域取得了一定的成果，但仍有改進(jìn)的空間，如提高療效、減少副作用等，以更好地滿足患者的需求。

       組合療法研究也將成為未來(lái)的熱點(diǎn)，探索口服預(yù)防和口服按需藥物的聯(lián)用效果，有望為患者提供更全面、更個(gè)性化的治療方案。例如，對(duì)于一些病情較為復(fù)雜的患者，可能需要同時(shí)使用預(yù)防藥物和按需治療藥物，以達(dá)到最佳的治療效果。針對(duì)不同 HAE 分型的靶向治療也是一個(gè)重要的研發(fā)方向，HAE 存在多種分型，不同分型的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)可能存在差異，因此開(kāi)發(fā)針對(duì)不同分型的靶向治療藥物，能夠提高治療的精準(zhǔn)性和有效性。隨著基因治療技術(shù)的不斷發(fā)展，未來(lái)也可能會(huì)出現(xiàn)針對(duì) HAE 的基因治療方法，從根本上治愈這種疾病，但目前基因治療仍面臨著技術(shù)、安全性和倫理等多方面的挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步的研究和探索。

       “口服化” 和 “患者友好型” 將成為未來(lái) HAE 藥物研發(fā)的核心趨勢(shì) 。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步和患者需求的不斷提高，研發(fā)更加便捷、有效、安全的治療藥物，將是藥企在 HAE 治療領(lǐng)域取得成功的關(guān)鍵。只有不斷創(chuàng)新，滿足患者的未滿足需求，才能在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中立于不敗之地。

       結(jié)語(yǔ)

       從長(zhǎng)期依賴注射治療到口服藥物的出現(xiàn)，HAE 治療領(lǐng)域正經(jīng)歷著一場(chǎng)意義深遠(yuǎn)的變革?？诜幬?Sebetralstat 和 Berotralstat 的相繼問(wèn)世，不僅為患者帶來(lái)了更便捷、更個(gè)性化的治療選擇，顯著改善了患者的生活質(zhì)量和疾病管理體驗(yàn)，也對(duì) HAE 治療市場(chǎng)格局產(chǎn)生了巨大的沖擊，促使行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)更加多元化。我們期待未來(lái)能有更多創(chuàng)新藥物和治療方式出現(xiàn)，進(jìn)一步優(yōu)化 HAE 的治療策略，為全球 HAE 患者帶來(lái)更多希望，徹底改變他們與疾病相伴的生活軌跡。

       參考：

       Investors & News

       KalVista Pharmaceuticals官網(wǎng)