針對某種適應癥開(kāi)發(fā)的藥物模態(tài)，應該選擇小分子還是生物制劑，越來(lái)越成為制藥商們面臨的重大抉擇，這是因為法規制定者近年來(lái)一直在差異化小分子與生物制劑藥物，包括IRA (削減通貨膨脹法案)。IRA規定，小分子藥物 在上市7年后將有可能進(jìn)入Medicare的價(jià)格談判程序，談判后實(shí)施的“公平價(jià)格”將在9年后生效。而生物制劑在這兩方面的時(shí)間則分別為11年和13年。

除了IRA之外，在市場(chǎng)獨占期時(shí)間的授予方面，生物制劑也獲得了相對于小分子更大的利益。生物制劑可獲得 12 年的生物類(lèi)似藥競爭保護，而新型小分子藥物只獲得 5 年的仿制藥競爭保護。美國國會(huì )基于生物制劑的“政策優(yōu)惠”的前提是生物制劑需要更多的時(shí)間和資源來(lái)開(kāi)發(fā)，并且專(zhuān)利保護較弱，因此需要為制造商提供額外的保護，以收回其開(kāi)發(fā)成本并獲得足夠的投資回報。然而這個(gè)假設是否真的成立，一直以來(lái)也是制藥商和立法機構之間爭論的焦點(diǎn)話(huà)題之一。《美國醫學(xué)會(huì )雜志》最新發(fā)表的一篇論文專(zhuān)門(mén)對于這個(gè)前提進(jìn)行了研究調查。這項研究分析了生物制劑與小分子藥物的開(kāi)發(fā)時(shí)間、臨床試驗成功率、研發(fā)成本、專(zhuān)利保護、市場(chǎng)獨占期、收入和治療成本的最新數據。

1. 小分子與生物制劑藥物數據對比

研究發(fā)現，2009 年至 2023 年的15年間，FDA 批準了 599 種新型治療藥物：

● 159 種（27%）為生物制劑，440 種（73%）為小分子藥物（圖1）。

圖1. FDA 2009-2023年15年間批準新藥模態(tài)對比圖。

● 生物制劑的中位開(kāi)發(fā)時(shí)間為 12.6 年（IQR四分位間距為10.6-15.3 年），而小分子藥物的中位開(kāi)發(fā)時(shí)間為 12.7 年（IQR=10.2-15.5 年）。值得注意的是，兩個(gè)組別的P-value = 0.76，說(shuō)明兩組之間在開(kāi)發(fā)時(shí)間上沒(méi)有顯著(zhù)性差異。

● 生物制劑在每個(gè)開(kāi)發(fā)階段的臨床試驗成功率都更高。

圖2.生物制劑與小分子藥物開(kāi)發(fā)成本箱線(xiàn)圖。（圖片來(lái)源：JAMA）

● 生物制劑的中位開(kāi)發(fā)成本估計為 30 億美元（IQR=13 億至 55 億美元），小分子藥物的中位開(kāi)發(fā)成本估計為 21 億美元（IQR=13 億至 37 億美元）（圖2）。在這項對比上，兩個(gè)組別的P-value =0.39，同樣說(shuō)明雙方在開(kāi)發(fā)成本方面沒(méi)有顯著(zhù)性差異。

● 生物制劑專(zhuān)利保護中位數為14項（IQR=5-24 項專(zhuān)利），而小分子藥物的專(zhuān)利中位數為3（IQR=2-5 項專(zhuān)利）。在專(zhuān)利數量這項指標上，小分子與生物制劑組之間存在顯著(zhù)性差異（P-value < 0.001）。

● 生物類(lèi)似藥競爭出現的中位時(shí)間為 20.3 年（IQR=16.9-21.7 年），而小分子藥物為 12.6 年（IQR，12.5-13.5 年）。

圖3. 生物制劑與小分子藥物獲批后每年中位銷(xiāo)售額走勢圖對比。（圖片來(lái)源：JAMA）

● 生物制劑實(shí)現峰值銷(xiāo)售的中位數年份為第13年，峰值銷(xiāo)售額中位數為11億美元（IQR=5 億美元-29 億美元）；小分子藥物達到峰值銷(xiāo)售額中位數年份為第8年，峰值銷(xiāo)售額中位數為5億美元（IQR=1 億美元-12 億美元）。兩個(gè)組別在中位峰值銷(xiāo)售額這項指標上的P-value-0.01，說(shuō)明小分子藥物在銷(xiāo)售額方面與生物之間存在顯著(zhù)性差異。不僅如此，在FDA批準之后的每年一年中位數銷(xiāo)售額方面，生物制劑都高于小分子藥物（圖3）。

● 從標價(jià)的角度來(lái)看，生物制劑的治療平均年費用為 92000 美元（IQR=31000 美元 - 357000 美元），小分子藥物的治療平均年費用為 33000 美元（IQR=4000 美元 - 177000 美元）。兩組之間在年成本方面的P-value =0.005，說(shuō)明在治療費用方面，生物制劑顯著(zhù)貴過(guò)小分子藥物。

2. 政策傾向生物制劑是否合理？

建立在以上數據獲取和分析的基礎上，接下來(lái)需要討論的議題就是立法者對于生物制劑的傾向性?xún)?yōu)惠政策是否合理。

無(wú)論是IRA還是市場(chǎng)獨占期設定的政策基礎，都是建立在對不同模態(tài)藥物的開(kāi)發(fā)成本、風(fēng)險和收入潛力的假設基礎之上的。然而過(guò)去15年間的數據分析卻顯示，生物制劑每個(gè)臨床階段的成功率都高于小分子藥物，而且在開(kāi)發(fā)時(shí)間和成本上也不具備統計學(xué)顯著(zhù)性差異。而在獲得監管部門(mén)批準后，生物制劑的專(zhuān)利叢林更密集，每種產(chǎn)品的專(zhuān)利侵權索賠更多，市場(chǎng)獨占期也比小分子藥物更長(cháng)。老藥王修美樂(lè )之所以能夠“既壽永昌”，正是這一點(diǎn)的最有利證明。除此之外，生物制劑的價(jià)格相較小分子藥物也更昂貴，而且創(chuàng )造的銷(xiāo)售額也顯著(zhù)更高。這些結果都動(dòng)搖了立法機構制定生物制劑保護性政策的根基。

《生物制劑價(jià)格競爭與創(chuàng )新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act）的支持者曾經(jīng)宣稱(chēng)，生物制劑的專(zhuān)利保護效果并不像小分子那樣有效，因此要求美國國會(huì )在專(zhuān)利的維度之外設立12年生物制劑的市場(chǎng)獨占期保護政策。但發(fā)表在JAMA上的這項研究顯示，生物制劑的專(zhuān)利數量是小分子的4倍，可以對產(chǎn)品起到更好的抵御仿制藥競爭的作用。

與專(zhuān)利保護相關(guān)的是，法律訴訟是品牌藥制造商延緩競爭對手的重要工具，這一點(diǎn)在修美樂(lè )上表現得再明顯不過(guò)。而這項研究的數據表明，生物制劑的制造商在每個(gè)涉及訴訟的產(chǎn)品上，主張的專(zhuān)利侵權數量是小分子藥物制造商的12倍。與《生物制劑價(jià)格競爭與創(chuàng )新法案》通過(guò)時(shí)的預期相反的是，生物制劑專(zhuān)利在延遲生物類(lèi)似藥進(jìn)入市場(chǎng)的有效性可能勝于小分子藥物的專(zhuān)利。生物制劑開(kāi)發(fā)商經(jīng)常采用的手段之一是在12年市場(chǎng)獨占期到期之前獲取新的專(zhuān)利，至少給生物類(lèi)藥開(kāi)發(fā)商帶來(lái)挑戰，經(jīng)常能起到緩兵之計的作用。也就是說(shuō)，專(zhuān)利保護已經(jīng)賦予了他們足夠的法律屏障，因此再額外增加更長(cháng)的市場(chǎng)獨占期的做法就更顯得站不住腳。

在臨床研究上，生物類(lèi)似藥進(jìn)入市場(chǎng)的過(guò)程也是“道阻且長(cháng)”。與大多數仿制小分子藥物（只需要生物等效性數據）不同，生物類(lèi)似藥需要進(jìn)行大規模臨床試驗才能獲得 FDA 批準，這增加了市場(chǎng)準入的難度和投入。而且目前生物類(lèi)似藥可互換性標簽的政策仍然存在，這也就意味著(zhù)并非所有獲得批準的生物類(lèi)似藥都可以在藥房自動(dòng)替換原研藥的處方，而獲得這個(gè)Interchangeability的標簽，開(kāi)發(fā)商還需要進(jìn)一步地投入時(shí)間與金錢(qián)，以獲取FDA要求的數據。而且處方醫生更改生物制劑處方（即使用生物類(lèi)似藥替換原研藥）的意愿和幾率相對于小分子仿制藥來(lái)說(shuō)也明顯更低。這些因素都在無(wú)形中保護了品牌生物制劑的市場(chǎng)地位并減緩了他們的“淡出”速度，這都是小分子藥物無(wú)法企及的優(yōu)惠。

這些差異化造成的結果就是，生物類(lèi)似藥在首次進(jìn)入市場(chǎng)后的兩年內，通常只能占據原有品牌生物制劑市場(chǎng)的25%。而小分子仿制藥物在首次進(jìn)入市場(chǎng)后的一年內，通常就能夠迅速攫取65%-90%的市場(chǎng)份額。與市場(chǎng)占有率息息相關(guān)的是品牌藥物的價(jià)格下降，生物制劑在類(lèi)似藥進(jìn)入市場(chǎng)后兩年的平均降價(jià)幅度只有10%，而小分子藥物在仿制藥上市的一年后的降價(jià)比例就達到了“攔腰斬”的程度。這也說(shuō)明了為什么小分子藥物的市場(chǎng)峰值銷(xiāo)售額來(lái)的如此之快的原因（圖3）。

與小分子藥物相比，生物制劑的市場(chǎng)獨占期更長(cháng)，因此總收入更高。生物制劑在其生命周期內獲得的收入中位數為 37 億美元，幾乎是小分子藥物收入中位數 20 億美元的兩倍。與生物制劑（30 億美元）和小分子藥物（21 億美元）的開(kāi)發(fā)成本中位數相比，生物制劑對制藥商而言似乎比小分子藥物更有價(jià)值。

JAMA的這項研究結果說(shuō)明，幾乎沒(méi)有證據支持生物制劑理所當然地享受更長(cháng)的市場(chǎng)獨占期，或者在獨立定價(jià)期方面享有比小分子藥物更長(cháng)的時(shí)間。美國的立法對于鼓勵生物制劑的做法似乎過(guò)于明顯地厚此薄彼，而小分子藥物的開(kāi)發(fā)在某些方面具有生物制劑無(wú)可比擬的優(yōu)勢，例如藥物穩定性、藥代動(dòng)力學(xué)、口服遞送、可靶向細胞內靶點(diǎn)、低免疫原性、供應鏈等方面。立法機構對于小分子藥物開(kāi)發(fā)的不利政策，可能會(huì )影響制藥商在開(kāi)發(fā)某種藥物時(shí)的模態(tài)選擇性，而這種外力的作用有更多人為的成分，而不是“自去自來(lái)梁上燕”的自然選擇。

3. 矯枉之路困難重重

針對在小分子藥物商業(yè)化領(lǐng)域的政策制定的“不公正”現象，美國國會(huì )已經(jīng)展開(kāi)了相關(guān)的討論，并出臺了EPIC法案（Ensuring Pathways to Innovative Cures Act），這項法案草案已經(jīng)獲得兩黨的支持，但尚未最終通過(guò)。該法案提議將小分子藥物與生物制劑的價(jià)格談判豁免期統一為13年，以確保制藥公司有足夠的時(shí)間收回開(kāi)發(fā)成本，為小分子藥物研發(fā)提供更公平的競爭環(huán)境，鼓勵更多的創(chuàng )新。

除了EPIC法案之外，《孤兒治療法案》（The Orphan Cures Act）也意圖擴大小分子孤兒藥的豁免范圍，《MINI法案》則尋求將靶向特定基因的藥物（如siRNA療法）的保護期延長(cháng)至13年，這些藥物目前被歸類(lèi)為小分子藥物。所有三項法案都得到了兩黨的支持。然而考慮到IRA法案對于平衡美國聯(lián)邦政府預算的潛在巨大作用，這些法案在爭取小分子藥物價(jià)格談判豁免權上的努力可能會(huì )遭遇極大的阻礙。

反對IRA代表的所謂“小分子懲罰”策略的組織和人士指出，IRA可能會(huì )使被選中進(jìn)行價(jià)格談判的小分子藥物在美國市場(chǎng)的預期收入減少8%，并在20年內導致研發(fā)投資減少2321億美元，少開(kāi)發(fā)177種小分子藥物。而且九年有可能不足以令某些小分子藥物回收研發(fā)成本。IRA法案對于模態(tài)的選擇效應已經(jīng)初步顯現，例如輝瑞已經(jīng)宣布將對于腫瘤學(xué)管線(xiàn)主要轉向生物制劑的戰略。這一轉變可能會(huì )加速全球研發(fā)管道中生物制品占比增加的現有趨勢。分析師預測，IRA對于行業(yè)大方向的影響可能要等到2026年才能初露端倪。

Ref.

Cohen, J. P. Inflation Reduction Act Favors Biologics Over Small Molecules: In The Long Term, This Could Partly Undermine Bill’s Effort To Contain Costs. Forbes. 15. 01. 2023.

Wouters, O. J. et al. Differential Legal Protections for Biologics vs Small-Molecule Drugs in the US. JAMA. Published online November 25, 2024. doi:10.1001/jama.2024.16911

Hargreaves, B. Pushback Against IRA’s Controversial ‘Pill Penalty’ Faces Stiff Budgetary Headwinds. Biospace. 11. 12. 2024.